تشكلت الأرض قبل 4.5 مليار سنة، والحياة بعد ذلك بأقل من مليار سنة. على الرغم من أن الحياة كما نعرفها تعتمد على أربع جزيئات كبيرة رئيسية – DNA، RNA، البروتينات والدهون – يُعتقد أن جزيء واحد فقط كان موجودًا في بداية الحياة: RNA.
وليس من المستغرب أن يكون الحمض النووي الريبي (RNA) قد جاء أولاً على الأرجح. وهو الوحيد من بين تلك الجزيئات الكبيرة التي يمكنها تكرار نفسها وتحفيز التفاعلات الكيميائية، وكلاهما ضروري للحياة. مثل الحمض النووي، يتكون الحمض النووي الريبي (RNA) من نيوكليوتيدات فردية مرتبطة بسلاسل. لقد فهم العلماء في البداية أن المعلومات الوراثية تتدفق في اتجاه واحد: يتم نسخ الحمض النووي إلى الحمض النووي الريبي (RNA)، ويتم ترجمة الحمض النووي الريبي (RNA) إلى بروتينات. ويسمى هذا المبدأ بالعقيدة المركزية للبيولوجيا الجزيئية. ولكن هناك العديد من الانحرافات.
أحد الأمثلة الرئيسية على الاستثناء للعقيدة المركزية هو أن بعض RNAs لا يتم ترجمتها أو تشفيرها إلى بروتينات. هذا التحول المذهل عن العقيدة المركزية هو ما دفعني إلى تكريس مسيرتي العلمية لفهم كيفية عملها. وفي الواقع، تأخرت الأبحاث المتعلقة بالحمض النووي الريبوزي (RNA) عن الجزيئات الكبيرة الأخرى. على الرغم من وجود فئات متعددة مما يسمى بالـ RNA غير المشفر، فقد بدأ الباحثون مثلي في تركيز قدر كبير من الاهتمام على مساحات قصيرة من المادة الوراثية تسمى microRNAs وقدرتها على علاج أمراض مختلفة، بما في ذلك السرطان.
MicroRNAs والمرض
يعتبر العلماء أن الرنا الميكروي هو المنظم الرئيسي للجينوم نظرًا لقدرته على الارتباط وتغيير التعبير عن العديد من الرناوات المشفرة للبروتين. في الواقع، يمكن لـ microRNA واحد أن ينظم ما بين 10 إلى 100 من RNA المشفر للبروتين. وبدلاً من ترجمة الحمض النووي إلى بروتينات، يمكنها بدلاً من ذلك الارتباط بالـ RNA المشفر للبروتين لإسكات الجينات.
السبب وراء قدرة microRNAs على تنظيم مثل هذه المجموعة المتنوعة من RNAs ينبع من قدرتها على الارتباط بـ RNAs المستهدفة التي لا تتطابق معها تمامًا. وهذا يعني أن جزيء microRNA واحد يمكنه في كثير من الأحيان تنظيم مجموعة من الأهداف التي تشارك جميعها في عمليات مماثلة في الخلية، مما يؤدي إلى استجابة معززة.
نظرًا لأن جزيء microRNA واحد يمكنه تنظيم جينات متعددة، فإن العديد من RNAs الميكروية يمكن أن تساهم في الإصابة بالمرض عندما تصبح مختلة وظيفيًا.
في عام 2002، حدد الباحثون لأول مرة الدور الذي تلعبه الرنا الميكروي المختلة وظيفيا في المرض من خلال المرضى الذين يعانون من نوع من سرطان الدم ونخاع العظام يسمى سرطان الدم الليمفاوي المزمن. ينجم هذا السرطان عن فقدان اثنين من جزيئات الرنا الميكروي (microRNAs) التي تشارك عادة في منع نمو الخلايا السرطانية. ومنذ ذلك الحين، حدد العلماء أكثر من 2000 ميكرورنا في البشر، وكثير منها يتغير في أمراض مختلفة.
لقد طور هذا المجال أيضًا فهمًا قويًا إلى حد ما لكيفية مساهمة خلل microRNA في الإصابة بالمرض. يمكن أن يؤدي تغيير ميكرورنا واحد إلى تغيير عدة جينات أخرى، مما يؤدي إلى عدد كبير من التعديلات التي يمكن أن تعيد تشكيل فسيولوجيا الخلية بشكل جماعي. على سبيل المثال، أكثر من نصف حالات السرطان لديها انخفاض كبير في نشاط الرنا الميكروي المسمى miR-34a. نظرًا لأن miR-34a ينظم العديد من الجينات المشاركة في منع نمو وهجرة الخلايا السرطانية، فإن فقدان miR-34a يمكن أن يزيد من خطر الإصابة بالسرطان.
ويتطلع الباحثون إلى استخدام microRNAs كعلاجات للسرطان وأمراض القلب وأمراض التنكس العصبي وغيرها. في حين أن النتائج في المختبر كانت واعدة، فإن جلب علاجات microRNA إلى العيادة واجه تحديات متعددة. يرتبط العديد منها بعدم كفاءة التوصيل إلى الخلايا المستهدفة وضعف الاستقرار، مما يحد من فعاليتها.
توصيل microRNA إلى الخلايا
أحد أسباب صعوبة توصيل علاجات microRNA إلى الخلايا هو أن علاجات microRNA تحتاج إلى توصيلها على وجه التحديد إلى الخلايا المريضة مع تجنب الخلايا السليمة. على عكس لقاحات mRNA COVID-19 التي يتم تناولها عن طريق مسح الخلايا المناعية التي تتمثل مهمتها في اكتشاف المواد الغريبة، تحتاج علاجات microRNA إلى خداع الجسم للاعتقاد بأنها ليست غريبة من أجل تجنب الهجوم المناعي والوصول إلى الخلايا المقصودة.
يدرس العلماء طرقًا مختلفة لتوصيل علاجات microRNA إلى الخلايا المستهدفة المحددة. تعتمد إحدى الطرق التي تحظى بقدر كبير من الاهتمام على ربط microRNA مباشرة بالربيطة، وهو نوع من الجزيء الصغير الذي يرتبط ببروتينات معينة على سطح الخلايا. بالمقارنة مع الخلايا السليمة، يمكن أن تحتوي الخلايا المريضة على عدد غير متناسب من بعض البروتينات السطحية، أو المستقبلات. لذا، يمكن للربيطات أن تساعد الرنا الميكروي في الوصول إلى الخلايا المريضة على وجه التحديد مع تجنب الخلايا السليمة. أول مركب يجند تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لتوصيل RNAs الصغيرة مثل microRNAs، أو N-acetylgalactosamine، أو GalNAc، يقوم بشكل تفضيلي بتوصيل RNAs إلى خلايا الكبد.
يتطلب تحديد الروابط التي يمكنها توصيل RNAs الصغيرة إلى الخلايا الأخرى العثور على مستقبلات يتم التعبير عنها بمستويات عالية بما يكفي على سطح الخلايا المستهدفة. عادةً، هناك حاجة إلى أكثر من مليون نسخة لكل خلية من أجل تحقيق توصيل الدواء بشكل كافٍ.
أحد الروابط البارزة هو حمض الفوليك، والذي يشار إليه أيضًا باسم فيتامين ب 9، وهو جزيء صغير مهم خلال فترات نمو الخلايا السريع مثل نمو الجنين. ونظرًا لأن بعض الخلايا السرطانية تحتوي على أكثر من مليون مستقبل لحمض الفوليك، فإن هذه الربيطة توفر فرصة كافية لتوصيل ما يكفي من الحمض النووي الريبي العلاجي لاستهداف أنواع مختلفة من السرطان. على سبيل المثال، قام مختبري بتطوير جزيء جديد يسمى FolamiR-34a – حمض الفوليك المرتبط بـ miR-34a – والذي أدى إلى تقليل حجم أورام سرطان الثدي والرئة لدى الفئران.
جعل microRNAs أكثر استقرارا
أحد التحديات الأخرى في استخدام RNAs الصغيرة هو ضعف استقرارها، مما يؤدي إلى تدهورها السريع. على هذا النحو، تكون العلاجات المعتمدة على الحمض النووي الريبوزي (RNA) قصيرة العمر بشكل عام في الجسم وتتطلب جرعات متكررة للحفاظ على التأثير العلاجي.
وللتغلب على هذا التحدي، يقوم الباحثون بتعديل جزيئات RNA الصغيرة بطرق مختلفة. في حين أن كل RNA يتطلب نمط تعديل محدد، فإن التغييرات الناجحة يمكن أن تزيد بشكل كبير من استقرارها. وهذا يقلل من الحاجة إلى جرعات متكررة، وبالتالي تقليل عبء العلاج وتكلفته.
على سبيل المثال، تعمل جزيئات GalNAc-siRNA المعدلة، وهي شكل آخر من أشكال RNA الصغيرة، على تقليل الجرعات من كل بضعة أيام إلى مرة واحدة كل ستة أشهر في الخلايا غير المنقسمة. قام فريقي بتطوير روابط حمض الفوليك المرتبطة بـ microRNAs المعدلة لعلاج السرطان والتي خفضت الجرعات من مرة واحدة كل يومين إلى مرة واحدة في الأسبوع. بالنسبة لأمراض مثل السرطان، حيث تنقسم الخلايا بسرعة وتضعف الحمض النووي الريبوزي الميكروي الذي تم تسليمه بسرعة، فإن هذه الزيادة في النشاط تمثل تقدمًا كبيرًا في هذا المجال. ونتوقع أن يسهل هذا الإنجاز مواصلة تطوير هذا الحمض النووي الريبوزي الميكروي المرتبط بحمض الفوليك كعلاج للسرطان في السنوات القادمة.
في حين أنه لا يزال هناك الكثير من العمل الذي يتعين القيام به للتغلب على العقبات المرتبطة بعلاجات microRNA، فمن الواضح أن RNA يظهر نتائج واعدة كعلاج للعديد من الأمراض.
تم إعادة نشر هذا المقال من The Conversation، وهي منظمة إخبارية مستقلة غير ربحية تقدم لك حقائق وتحليلات جديرة بالثقة لمساعدتك على فهم عالمنا المعقد. تحتوي The Conversation على مجموعة متنوعة من الرسائل الإخبارية المجانية الرائعة.
كتب بواسطة: أندريا كاسينسكي، جامعة بوردو.
اقرأ أكثر:
تتلقى أندريا كاسينسكي تمويلًا من المعاهد الوطنية للصحة، ووزارة الدفاع، وجمعية الرئة الأمريكية. كاسينسكي هي أيضًا مخترعة للعديد من المرضى المرتبطين باكتشافاتها في مجال علاجات الحمض النووي الريبوزي (RNA).