قم بالتسجيل في النشرة الإخبارية للعلوم Wonder Theory على قناة CNN. استكشف الكون بأخبار الاكتشافات الرائعة والتقدم العلمي والمزيد.
يعود البحث عن مضادات حيوية جديدة إلى العصر الحجري.
لم تكن الحاجة الملحة لتحديد المرشحين المحتملين أكبر من أي وقت مضى حيث يواجه سكان العالم ما يقرب من 5 ملايين حالة وفاة كل عام مرتبطة بمقاومة الميكروبات، وفقًا لمنظمة الصحة العالمية.
يستخدم فريق بحثي بقيادة رائد الهندسة الحيوية سيزار دي لا فوينتي أساليب حسابية تعتمد على الذكاء الاصطناعي لاستخراج المعلومات الوراثية من أقارب البشر المنقرضين مثل إنسان نياندرتال ومخلوقات العصر الجليدي التي انتهت منذ فترة طويلة مثل الماموث الصوفي والكسلان العملاق.
ويقول العلماء إن بعض جزيئات البروتين الصغيرة، أو الببتيد، التي حددوها، تتمتع بقدرات مكافحة البكتيريا التي قد تلهم أدوية جديدة لمكافحة العدوى لدى البشر. يفتح العمل المبتكر أيضًا طريقة جديدة تمامًا للتفكير في اكتشاف الأدوية.
وقال دي لا فوينتي، الأستاذ المساعد الرئاسي في جامعة بنسلفانيا: “لقد مكننا من اكتشاف تسلسلات جديدة، وأنواع جديدة من الجزيئات لم نكتشفها من قبل في الكائنات الحية، مما أدى إلى توسيع طريقة تفكيرنا في التنوع الجزيئي”. يرأس مجموعة بيولوجيا الآلة. “لم تواجه البكتيريا اليوم تلك الجزيئات مطلقًا، لذا فقد تمنحنا فرصة أفضل لاستهداف مسببات الأمراض التي تمثل مشكلة اليوم.”
قد يبدو هذا النهج وكأنه خارج المجال الصحيح، لكن الخبراء يقولون إن هناك حاجة ماسة إلى طرق جديدة للنظر في مشكلة مقاومة مضادات الميكروبات للأدوية الموجودة، وهي مشكلة مميتة وملحة للصحة العالمية.
“يواجه العالم أزمة مقاومة المضادات الحيوية. وقال مايكل ماهان، أستاذ العلوم في جامعة هارفارد: “وجهة نظري هي أن هناك حاجة إلى نهج بري وبحري وجوي لحل المشكلة – وإذا كنا بحاجة إلى العودة إلى الماضي لتقديم حلول محتملة للمستقبل – فأنا أؤيد ذلك تمامًا”. قسم البيولوجيا الجزيئية والخلوية والتنموية في جامعة كاليفورنيا، سانتا باربرا. ولم يشارك في البحث.
المضادات الحيوية ومن أين يمكن أن تأتي بدائلها
تأتي معظم المضادات الحيوية من البكتيريا والفطريات، وقد تم اكتشافها من خلال فحص الكائنات الحية الدقيقة التي تعيش في التربة. لكن في العقود الأخيرة، أصبحت مسببات الأمراض مقاومة للعديد من هذه الأدوية بسبب الإفراط في استخدامها.
يستكشف العلماء المنخرطون في المعركة العالمية ضد الجراثيم الخارقة أسلحة محتملة مختلفة، بما في ذلك العاثيات، أو الفيروسات التي خلقتها الطبيعة لأكل البكتيريا.
هناك طريقة أخرى مثيرة للبحث تتضمن الببتيدات المضادة للميكروبات، أو AMPs، وهي جزيئات مقاومة للعدوى تنتجها العديد من الكائنات الحية المختلفة – البكتيريا والفطريات والنباتات والحيوانات، بما في ذلك البشر. وقال ماهان إن AMPs لديها مجموعة واسعة من الخصائص المضادة للميكروبات ضد مسببات الأمراض المختلفة مثل الفيروسات والبكتيريا والخميرة والفطريات.
وأضاف أنه في حين أن معظم المضادات الحيوية التقليدية تعمل من خلال التركيز على هدف واحد في الخلية، فإن الببتيدات المضادة للميكروبات ترتبط بالغشاء البكتيري وتعطله في العديد من الأماكن. إنها آلية أكثر تعقيدًا وبالتالي قد تجعل مقاومة الأدوية أقل احتمالًا، ولكن بسبب قدرة الجزيئات على تعطيل أغشية الخلايا، يمكن أن تؤدي أيضًا إلى زيادة السمية، وفقًا لماهان.
هناك عدد قليل من المضادات الحيوية القائمة على الببتيد في الاستخدام السريري، مثل كوليستين، وهو مصنوع من AMP القائم على البكتيريا. وقال ماهان إنه يستخدم كدواء الملاذ الأخير لعلاج بعض أنواع العدوى البكتيرية لأنه يمكن أن يكون ساما. كما أظهر أحد AMP البشري المعروف باسم LL-37 إمكاناته.
تم العثور على AMPs واعدة أخرى في أماكن غير متوقعة: إبر الصنوبر ودم تنين كومودو.
لحظة “الحديقة الجوراسية”.
كان دي لا فوينتي يستخدم الأساليب الحسابية على مدى العقد الماضي لتقييم إمكانات مجموعة واسعة من الببتيدات كبدائل للمضادات الحيوية. ظهرت فكرة النظر إلى الجزيئات المنقرضة أثناء العصف الذهني في المختبر عندما تم ذكر الفيلم الرائج “Jurassic Park”.
وقال: “كانت الفكرة (في الفيلم) هي إعادة كائنات حية بأكملها، ومن الواضح أن لديهم الكثير من المشكلات”. بدأ فريقه بالتفكير في فكرة أكثر جدوى: “لماذا لا نعيد جزيئات من الماضي؟”
إن التقدم في استعادة الحمض النووي القديم من الحفريات يعني أن المكتبات التفصيلية للمعلومات الوراثية حول أقارب البشر المنقرضين والحيوانات المفقودة منذ فترة طويلة أصبحت الآن متاحة للجمهور.
للعثور على الببتيدات غير المعروفة سابقًا، قام فريق البحث بتدريب خوارزمية الذكاء الاصطناعي للتعرف على المواقع المجزأة في البروتينات البشرية التي قد يكون لها نشاط مضاد للميكروبات. ثم طبقها العلماء على تسلسلات البروتين المتاحة للجمهور للإنسان الحديث (الإنسان العاقل)، والنياندرتال (الإنسان البدائي)، والدينيسوفان، وهو نوع بشري قديم آخر يرتبط ارتباطًا وثيقًا بالنياندرتال.
ثم استخدم الباحثون خصائص الببتيدات المضادة للميكروبات الموصوفة سابقًا للتنبؤ بأي من نظيراتها القديمة التي تم تحديدها حديثًا لديها القدرة الأكبر على قتل البكتيريا.
بعد ذلك، قام الباحثون بتجميع واختبار 69 من الببتيدات الواعدة لمعرفة ما إذا كان بإمكانهم قتل البكتيريا في أطباق بتري. اختار الفريق أقوى ستة أنواع من البكتيريا – أربعة من الإنسان العاقل، وواحد من إنسان النياندرتال، وواحد من إنسان الدينيسوفان – وأعطوها لفئران مصابة ببكتيريا Acinetobacter baumannii، وهي سبب شائع للعدوى المنقولة بالمستشفيات بين البشر.
“أعتقد أن إحدى اللحظات الأكثر إثارة كانت عندما قمنا بإحياء الجزيئات في المختبر باستخدام الكيمياء ثم قمنا بإعادتها إلى الحياة للمرة الأولى. وقال دي لا فوينتي عن البحث الذي نُشر في أغسطس في المجلة العلمية Cell Host & Microbe: “لذا كان رائعًا حقًا من منظور علمي أن نحظى بهذه اللحظة”.
وفي الفئران المصابة التي أصيبت بخراج جلدي، قتلت الببتيدات البكتيريا بشكل فعال؛ أما بالنسبة لأولئك الذين أصيبوا بعدوى في الفخذ، كان العلاج أقل فعالية ولكنه لا يزال يوقف نمو البكتيريا.
“إن أفضل (الببتيد) كان ما نسميه إنسان نياندرتال 1، والذي يأتي من إنسان نياندرتال. وقال دي لا فوينتي: “كان هذا هو الأكثر فعالية في نموذج الفأر”.
وحذر من أن أيا من الببتيدات لم يكن “جاهزا لاستخدام المضادات الحيوية” وسيتطلب الكثير من التغيير والتبديل. والأهم من ذلك، كما يقول، هو الإطار والأدوات التي طورها فريقه لتحديد الجزيئات الواعدة المضادة للميكروبات من الماضي.
وفي بحث من المتوقع نشره في العام المقبل، طوَّر دي لا فوينتي وزملاؤه نموذجًا جديدًا للتعلم العميق لاستكشاف ما وصفه بـ “القطب المنقرض” – وهو تسلسلات البروتين لـ 208 كائنات منقرضة تتوفر عنها معلومات وراثية مفصلة.
عثر الفريق على أكثر من 11000 ببتيد محتمل مضاد للميكروبات لم يكن معروفًا من قبل، وهو فريد من نوعه للكائنات المنقرضة، وقام بتركيب مرشحات واعدة من الماموث الصوفي السيبيري، وبقرة ستيلر البحرية (وهي ثدييات بحرية تم القضاء عليها في القرن الثامن عشر بسبب الصيد في القطب الشمالي)، وبقرة البحر التي يبلغ طولها 10 أقدام. طويل (3 أمتار) كسلان داروين الأرضي (Mylodon darwinii) والأيائل الأيرلندية العملاقة (Megaloceros giganteus). وقال إن الببتيدات التي اكتشفوها أظهرت “نشاطًا ممتازًا مضادًا للعدوى” لدى الفئران.
وقال: “يوفر الانقراض الجزيئي فرصة فريدة لمكافحة مقاومة المضادات الحيوية من خلال إحياء قوة الجزيئات من الماضي والاستفادة منها”.
نهج أحمق ولكن جدير بالاهتمام
وقال الدكتور ديمتري جيلاروف، قائد المجموعة في مركز جون إينيس في المملكة المتحدة والذي يدرس المضادات الحيوية الببتيدية، إن عنق الزجاجة الحقيقي في البحث عن مضادات حيوية جديدة لا يتمثل بالضرورة في الافتقار إلى المركبات الواعدة، ولكن في إقناع شركات الأدوية بتطويرها واختبارها سريريًا. المضادات الحيوية الببتيدية المحتملة، والتي يمكن أن تكون غير مستقرة ويصعب تصنيعها. ولم يشارك في البحث.
“لا أرى سببًا مباشرًا للنظر إلى بروتينات باليو. وقال: “لدينا بالفعل … لدينا الكثير من هذه الببتيدات”. “ما نحتاجه حقًا من وجهة نظري هو الفهم العميق للمبادئ الأساسية: ما الذي يجعل الببتيد نشطًا بيولوجيًا حتى نتمكن من تصميمها.”
وقال غيلاروف: “هناك الكثير من المضادات الحيوية الببتيدية التي لم يتم تطويرها ومتابعتها من قبل الصناعة بسبب صعوبات مثل السمية”.
وفقًا لورقة بحثية نُشرت في مايو 2021، من بين 10000 مركب واعد حدده الباحثون، حصل واحد أو اثنان فقط من أدوية المضادات الحيوية على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية.
وقالت الدكتورة مونيك فان هوك، الأستاذة والمديرة المساعدة للأبحاث في كلية بيولوجيا الأنظمة بجامعة جورج ماسون في فيرفاكس بولاية فيرجينيا، إن فكرة الانقراض الجزيئي كانت “نهجًا مثيرًا للاهتمام حقًا”. ولم تشارك في أي من الدراستين.
وقال فان هوك إنه من النادر أن يؤدي الببتيد الموجود في الطبيعة – سواء كان منقرضًا أو من كائن حي – إلى نوع جديد من المضادات الحيوية أو أدوية أخرى. وقالت إن اكتشاف الببتيد الجديد سيوفر في كثير من الأحيان نقطة انطلاق للباحثين، الذين يمكنهم بعد ذلك استخدام التقنيات الحسابية لإصلاح وتحسين إمكانات الببتيد كمرشح دوائي.
تركز أبحاث فان هوك حاليًا على الببتيد الاصطناعي المستوحى من الببتيد الموجود بشكل طبيعي في التمساح الأمريكي. يخضع الببتيد حاليًا لاختبارات ما قبل السريرية.
“حتى الآن تسير الأمور بشكل جيد حقًا. وهذا أمر مثير لأن العديد من الببتيدات الأخرى التي عملت عليها على مر السنين تفشل لسبب أو لآخر.
وقال فان هوك إنه على الرغم من أنه قد يبدو من السخافة النظر إلى التماسيح أو البشر المنقرضين بحثًا عن مصدر جديد للمضادات الحيوية، إلا أن حجم الأزمة يجعل هذا النهج جديرًا بالاهتمام.
وافق دي لا فوينتي. وقال: “أعتقد أن ما نحتاج إليه هو أكبر عدد ممكن من الأساليب الجديدة والمختلفة، وهذا من شأنه أن يزيد من فرصنا في النجاح في نهاية المطاف”.
“أعتقد أنه يمكننا العثور على الكثير من الحلول المفيدة المحتملة من خلال النظر خلفنا.”
لمزيد من الأخبار والنشرات الإخبارية لـ CNN، قم بإنشاء حساب على CNN.com