تعتمد كل خلية في جسمك على التواصل الدقيق مع الخلايا الأخرى لتعمل بشكل صحيح. في وسط هذه العملية توجد المفاتيح الجزيئية التي تحول إشارات الاتصال في الجسم وإيقافها. هذه الجزيئات هي لاعبين رئيسيين في الصحة والمرض. أحد هذه المفاتيح الجزيئية هو كيناز مستقبلات البروتين G ، أو GRKs لفترة قصيرة.
من الرؤية إلى وظائف القلب ونمو الخلايا ، تلعب GRKs دورًا حيويًا في الحفاظ على التوازن الفسيولوجي. عندما يمرون ، يمكنهم المساهمة في أمراض القلب والأوعية الدموية ، والأمراض الالتهابية مثل التهاب المفاصل الروماتويدي والتصلب المتعدد ، والأمراض التنكسية العصبية مثل الزهايمر ، وأنواع متعددة من السرطان.
إن مشاركتهم في مجموعة واسعة من الأمراض تجعل Grks هدفًا جذابًا للمخدرات. حوالي 30 ٪ إلى 40 ٪ من جميع الأدوية التي تركز حاليًا على السوق على هذه البروتينات. ومع ذلك ، فإن تصميم الأدوية التي تستهدف بشكل انتقائي GRKs محددة مهمة صعبة. لأنها تشبه من الناحية الهيكلية بعضها البعض وللبروتينات الأخرى ، فإن الجزيئات الملزمة لأحد GRK قد ترتبط أيضًا بالعديد من الإنزيمات الأخرى وتسبب آثارًا جانبية غير مرغوب فيها.
يمكن لفهم أفضل لكيفية تفاعل GRKs مع أهدافهم أن يساعد الباحثين على تطوير أدوية أفضل. لذا يركز عملي في Tesmer Lab في جامعة بوردو على الكشف عن مزيد من المعلومات حول بنية GRKs.
كيف تبدو Grks؟
ما يعرفه الباحثون عن بنية GRKs قد تقدم بشكل كبير خلال العقدين الماضيين ، مما يكشف عن الآليات المعقدة التي تعمل بها.
القدرة على النظر جسديًا إلى البروتينات مفيدة للغاية لتطوير الدواء. إن رؤية بنية البروتين تشبه النظر إلى لغز بانوراما – يمكنك العثور على القطعة المفقودة من خلال معرفة شكلها. وبالمثل ، فإن معرفة شكل البروتين يساعد العلماء على تصميم الجزيئات التي تتناسب تمامًا معها ، مما يجعل الأدوية أكثر فعالية.
تتكون GRKs من عدة وحدات ، أو مجالات ، تخدم غرضًا معينًا. معا ، تجمع هذه الوحدات في هيكل يشبه باك مان مع ذيل حصان.
مجال كيناز-PAC-MAN-هو المركز الحفاز حيث يقوم البروتين بعمله الرئيسي: إضافة مجموعة فوسفات إلى هدفها للتحكم في نشاطه. إنه يحتوي على ناديين فرعيتين – فص صغير وواحد كبير – متصل بمفصلة يمكنها فتحها وإغلاقها. مثل Pac-Man ، يغلق هذا المجال حول المواد المتفاعلة ويعيد فتح المنتجات.
المجال RH – ذيل الحصان – يستقر مجال كيناز. إنه يرشد ويخوض GRK إلى البروتين المستهدف.
لدى البشر سبعة GRKs ، كل متخصص في الأنسجة والوظائف المختلفة ، وكل فريدة من نوعها في الهيكل. ينظم البعض الرؤية ، في حين أن البعض الآخر يؤثر على عقلك والكلى والمناعة ، من بين أمور أخرى. تملي اختلافاتها الهيكلية كيف تتفاعل مع أهدافهم ، وفهم هذه الفروق هو مفتاح تصميم الأدوية التي يمكن أن تستهدف كل منها بشكل انتقائي.
في عام 2003 ، اكتشف الباحثون في المختبر حيث أعمل أول بنية معروفة لـ GRK – على وجه التحديد ، GRK2 ، والتي تشارك في وظائف القلب وتكاثر الخلايا – باستخدام تقنية تسمى البلورات الجزيئية. وشمل ذلك قصف عينة GRK2 مع الأشعة السينية والتتبع حيث ترتد لتحديد مكان وجود كل ذرة من البروتين.
الوضع الحالي لأبحاث GRK
من خلال تحديد كيفية ترتيب وحدات GRK2 الثلاثة وحيثما تربط جزيئاتها المستهدفة ، يمكنني وزملاؤه وزملاؤه تصميم الأدوية التي تتفاعل بقوة مع GRK2.
على سبيل المثال ، في عام 2012 ، اكتشف أحد زملائي أن باكسيل مضاد للاكتئاب يمكن أن يمنع GRK2. للبناء على هذا الاكتشاف ، صمم فريقنا الأدوية ذات الأشكال المماثلة إلى Paxil لتحديد تلك التي تمنع GRK2 بشكل فعال واختيار. كان الهدف هو تطوير علاجات يمكن أن تستهدف الأمراض المتعلقة بـ GRK2 مثل قصور القلب وسرطان الثدي دون التدخل في البروتينات الأخرى ، وبالتالي تقليل الآثار الجانبية.
بعد تحديد شكل Paxil عند ربط GRK2 ، قمنا بتصميم سلسلة من المركبات المشتقة التي تتناسب بشكل أفضل مع موقع GRK2 النشط – قطع الألغاز بانوراما مفقودة. تمكنت بعض هذه المركبات من منع GRK2 بشكل أفضل مقارنة مع Paxil ، مما يحسن من قدرة خلايا عضلة القلب على التعاقد. في حين أن البحث لا يزال في مراحله المبكرة ، تشير النتائج التي توصلنا إليها إلى أنه يمكن استخدام هذه المركبات لعلاج قصور القلب.
جزء مهم مفقود من القصة هو ما يبدو عليه GRK2 عندما يرتبط بهدفه الأساسي في الخلايا. هذه المجمعات البروتين تتغير بشكل كبير ، مما يجعل طرق التصوير التقليدية صعبة للغاية.
ومع ذلك ، فإن التطورات الحديثة في التصوير جعلت من الممكن تحديد بنية هذه الجزيئات. المجهر الإلكتروني المبرد ، أو البروتينات البروتينات ، يتجمد الفلاش وقصفها بالإلكترونات لالتقاط هيكلها. كشفت هذه الدراسات حتى الآن عن شكل GRK1 و GRK2 عندما يرتبطان ببروتينات مستهدفة مختلفة ، مما يوفر رؤى نقدية حول كيفية عملهما.
يركز عملي على الكشف عن كيفية تختلف وظيفة GRK2 عن GRK1. تلعب هذه البروتينات أدوارًا فسيولوجية مختلفة – GRK1 تنظم بشكل أساسي الرؤية ، بينما يشارك GRK2 في وظائف القلب وانتشار الخلايا. سيساعد تحديد الاختلافات الهيكلية في مختلف GRKs الباحثين على تصميم الأدوية التي تستهدف فقط GRK ذات الاهتمام ، وبالتالي منع الآثار الجانبية.
من خلال الجمع بين تقنيات التصوير المتطورة وعقود من الأبحاث ، يأمل العلماء في مختبري وغيرهم في فتح الإمكانات العلاجية الكاملة لـ GRKs ، مما يوفر علاجات محددة لمجموعة واسعة من الأمراض.
يتم إعادة نشر هذه المقالة من المحادثة ، وهي مؤسسة إخبارية مستقلة غير ربحية تجلب لك الحقائق والتحليلات الجديرة بالثقة لمساعدتك على فهم عالمنا المعقد. كتبه: بريانكا نايك ، جامعة بوردو
اقرأ المزيد:
Priyanka Naik تتلقى تمويل من جامعة بوردو. يتم تمويل مختبر Tesmer ، الذي تمت مناقشته هنا ، من قبل معهد بوردو لأبحاث السرطان ، والمعاهد الوطنية للصحة ومؤسسة Walther Cancer.