ذهبت جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب لعام 2024 إلى فيكتور أمبروس وغاري روفكون لاكتشافهما microRNA، وهي جزيئات بيولوجية صغيرة تخبر الخلايا الموجودة في جسمك بنوع الخلية عن طريق تشغيل وإيقاف جينات معينة.
التقى بودكاست Conversation Weekly مع فيكتور أمبروس من مختبره في كلية الطب بجامعة UMass Chan لمعرفة المزيد عن البحث الحائز على جائزة نوبل وما سيأتي بعد ذلك. فيما يلي مقتطفات معدلة من البودكاست.
كيف بدأت التفكير في هذا السؤال الأساسي الذي يكمن في قلب اكتشاف microRNA، حول كيفية حصول الخلايا على التعليمات للقيام بما تفعله؟
نُشرت الورقة التي وصفت هذا الاكتشاف في عام 1993. وفي أواخر الثمانينيات، كنا نعمل في مجال علم الأحياء التطوري، وندرس جيم ايليجانس ككائن نموذجي لتطور الحيوان. كنا نستخدم الأساليب الجينية، حيث تمت متابعة الطفرات التي تسببت في تشوهات في النمو لمحاولة فهم الجين الذي تحور وما هو منتج الجين.
كان من المفهوم جيدًا أن البروتينات يمكن أن تتوسط التغييرات في التعبير الجيني عندما تتمايز الخلايا وتنقسم.
لم نكن نبحث عن مشاركة أي نوع غير متوقع من الآليات الجزيئية. حقيقة أن microRNA كان نتاج هذا الجين الذي كان ينظم هذا الجين الآخر في هذا السياق كانت مفاجأة كاملة.
ولم يكن هناك سبب لافتراض ضرورة وجود مثل هذه المنظمات للتعبير الجيني. هذا أحد الأمثلة حيث التوقعات هي أنك ستكتشف المزيد من التعقيد والفروق الدقيقة حول الآليات التي نعرفها بالفعل.
لكن في بعض الأحيان تظهر المفاجآت، وفي الواقع، تظهر المفاجآت ربما بشكل مفاجئ في كثير من الأحيان.
هؤلاء جيم ايليجانس الديدان والديدان الخيطية، هل هناك شيء فيها يسمح لك بالعمل مع مادتها الوراثية بسهولة أكبر؟ لماذا هم مفتاح هذا النوع من العلوم؟
جيم ايليجانس تم تطويره ككائن تجريبي يمكن للناس استخدامه بسهولة، أولاً، لتحديد الطفرات ومن ثم دراسة التطور.
فهي تحتوي على حوالي ألف خلية فقط، ويمكن رؤية جميع هذه الخلايا بسهولة بالمجهر في الحيوان الحي. ولكن لا يزال يحتوي على جميع الأجزاء المختلفة التي تعتبر مهمة لجميع الحيوانات: الأمعاء والجلد والعضلات والدماغ والأنظمة الحسية والسلوك المعقد. لذا، فهو نظام مدهش للغاية لدراسة العمليات والآليات التنموية على مستوى الخلايا الفردية وما تفعله تلك الخلايا أثناء انقسامها وتمايزها أثناء النمو.
استمع إلى فيكتور أمبروس في البودكاست The Conversation Weekly.
كنت تنظر إلى هذا لين-4 الجين. ما هو اكتشافك المفاجئ الذي أدى إلى حصولك على جائزة نوبل؟
في مختبرنا، كانت روزاليند لي وروندا فاينباوم تعملان على هذا المشروع لعدة سنوات. هذه عملية كثيفة العمالة للغاية، في محاولة لتعقب الجين.
وكل ما كان علينا أن نمر به هو طفرة ترشدنا عندما نصل تدريجيًا إلى تسلسل الحمض النووي الذي يحتوي على الجين. بدأت المفاجآت بالظهور عندما اكتشفنا أن قطع الحمض النووي التي كانت كافية لمنح وظيفة هذا الجين وإنقاذ الطافر كانت صغيرة جدًا، فقط 800 زوج قاعدي.
وهذا يشير إلى أن الجين صغير، وبالتالي فإن منتج هذا الجين سيكون صغيرًا جدًا. وبعد ذلك عملت روزاليند على تقليص التسلسل بشكل أكبر وعلى تحوير تسلسلات ترميز البروتين المحتملة في تلك القطعة الصغيرة من الحمض النووي. ومن خلال عملية الإزالة، أظهرت أخيرًا أنه لا يوجد بروتين يمكن التعبير عنه من هذا الجين.
وفي الوقت نفسه، حددنا هذه النسخة الصغيرة جدًا المكونة من 22 نيوكليوتيدًا فقط. لذلك أود أن أقول ربما كانت هناك فترة أسبوع أو أسبوعين حيث ظهرت هذه الإدراكات إلى الواجهة وعرفنا أن لدينا شيئًا جديدًا.
لقد ذكرت روزاليند، إنها زوجتك.
نعم، لقد كنا معًا منذ عام 1976. وبدأنا العمل معًا في منتصف الثمانينيات. ولذا فإننا لا نزال نعمل معًا اليوم.
وكانت المؤلفة الأولى في تلك الورقة.
هذا صحيح. من الصعب التعبير عن مدى روعة الحصول على هذا التصديق على هذا العمل الذي قمنا به معًا. وهذا لا يقدر بثمن.
كأنها جائزة نوبل لها أيضًا؟
نعم، كل جائزة نوبل لها هذا القيد الواضح لعدد الأشخاص الذين تمنحها لهم. ولكن، بالطبع، يقف وراء ذلك الأشخاص الذين عملوا في المختبر – فالفرق التي تقف وراء الاكتشافات تكون كبيرة بشكل مدهش في بعض الأحيان. في هذه الحالة، شخصان في مختبري وعدة أشخاص في مختبر غاري روفكون.
بطريقة ما، هم الأبطال حقًا وراء هذا. مهمتنا – وظيفتي ووظيفة غاري – هي الوقوف كممثلين لهذا المشروع العلمي برمته، والذي يعتمد بشكل كبير على الفرق والتعاون والعصف الذهني بين العديد من الأشخاص، ونقل الأفكار والبيانات المهمة، كما تعلمون، كل هذا جزء من للعملية التي تكمن وراء العلم الناجح.
في الأسبوع الأول من الاكتشافات، هل توقعت في تلك المرحلة أن هذه يمكن أن تكون خطوة كبيرة لفهمنا للجينات؟
وإلى أن يتم العثور على أمثلة أخرى لشيء جديد، فمن الصعب جدًا معرفة مدى غرابة هذه الظاهرة المحددة.
نحن ندرك دائمًا أن التطور مبتكر بشكل مذهل. ولذا فمن الممكن أن يكون هذا الاقتران الصغير لقاعدة الحمض النووي الريبوزي (RNA) مع هذا الرنا المرسال (mRNA). لين-14 الجين وإيقاف إنتاج البروتين منه لين-14 الحمض النووي الريبي المرسال، قد يكون ابتكارًا تطوريًا غريبًا.
تم التعرف على الحمض النووي الريبي الميكروي الثاني في مختبر غاري روفكون في عام 1999، لذا فقد مرت ست سنوات قبل العثور على الثاني، أيضًا في جيم ايليجانس. حقًا، كان الاكتشاف الحاسم عندما أظهر روفكون ذلك اسمحوا 7، وهو microRNA الآخر، تم حفظه بشكل مثالي بالتسلسل بين جميع الحيوانات الثنائية. وهذا يعني ذلك اسمحوا 7 لقد كان microRNA موجودًا منذ 500 مليون سنة؟
ولذا كان من الواضح على الفور للمجال أنه لا بد من وجود RNAs ميكروية أخرى – لم يكن هذا مجرد جيم ايليجانس شيء. لا بد أن يكون هناك آخرون، وسرعان ما تبين أن هذا هو الحال.
لقد كنت أنت وغاري روفكون زملاء ما بعد الدكتوراه في نفس الوقت في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا، ولكن بحلول الوقت الذي توصلت فيه إلى اكتشافاتك، كان كل منكما قد أنشأ مختبراته الخاصة. هل تسميهم مختبرات متنافسة في نفس المدينة؟
لا، بالتأكيد لن أسميها مختبرات منافسة. كنا نعمل معًا كباحثين في مرحلة ما بعد الدكتوراه بشكل أساسي على مشكلة توقيت النمو في مختبر بوب هورفيتز.
لقد قمنا بتقسيم العمل بشكل غير رسمي. كان الفهم هو أن مختبر أمبروس سيركز عليه لين-4 الجين، ومختبر Ruvkun سيركزان عليه لين-14، وتوقعنا أنه سيكون هناك نقطة سنجتمع فيها معًا ونتشارك المعلومات حول ما تعلمناه ونرى ما إذا كان بإمكاننا التوصل إلى تجميع.
وكانت تلك هي الخطة غير الرسمية. لم يكن حقا التعاون. بالتأكيد لم يكن التنافس. وكان من المتوقع أن نقوم بتقسيم العمل ومن ثم التواصل عندما يحين الوقت. كان هناك توقع في هذا المجتمع جيم ايليجانس الباحثون أنه يجب عليك مشاركة البيانات بحرية.
لا يزال مختبرك يعمل على microRNA. ما الذي تقوم بالتحقيق فيه؟ ما هي الأسئلة التي لا تزال لديك؟
أحد الأشياء التي أجدها مثيرة للاهتمام للغاية هو المشروع الذي تعاوننا فيه مع طبيب، عالم وراثة يدرس الإعاقة الذهنية. لقد اكتشفت أن مرضاها، الأطفال ذوي الإعاقات الذهنية، في عائلات معينة يحملون طفرة لم يكن لدى أي من والديهم – طفرة عفوية – في البروتين المرتبط بالـ microRNAs في البشر والذي يسمى بروتين أرجوناوت.
يحتوي كل جينوم لدينا على أربعة جينات لـ Argonautes الذين هم شركاء microRNAs. في الواقع، هذا هو البروتين المستجيب الذي يوجهه microRNA إلى RNAs الرسول المستهدف. إن Argonaute هو الذي ينفذ العمليات التنظيمية التي تحدث بمجرد العثور على هدفه.
تم اكتشاف ما يسمى بمتلازمات الأرجونوت، حيث توجد طفرات في الأرجونوت، وهي طفرات نقطية حيث يتغير حمض أميني واحد فقط إلى حمض أميني آخر. لديهم هذا التأثير العميق والواسع النطاق على تنمية الفرد.
ومن ثم، فمن خلال العمل مع علماء الوراثة هؤلاء، أخذ مختبرنا والمختبرات الأخرى تلك الطفرات، التي وهبها لنا المريض. ومن ثم نضع تلك الطفرات في نظامنا، في حالتنا جيم ايليجانسأرجونوت.
أنا متحمس للشراكة النشطة والمنظمة للغاية بين تحالف أرجونوت للعائلات المصابة بمتلازمات أرجونوت والعلماء الأساسيين الذين يدرسون أرجونوت.
كيف يمكن لهذا التعاون أن يساعد هؤلاء المرضى؟
ما تعلمناه هو أن البروتين المتحول هو نوع من الأرجونوت المارق. إنه في الأساس يفسد العملية الطبيعية التي يقوم بها هؤلاء المغامرون الأربعة عادةً في الجسم. ولذلك فإن هذا الأرجونوت المارق، من حيث المبدأ، يمكن إزالته من النظام من خلال محاولة استخدام بعض التكنولوجيا التي يطورها الناس لتعطيل الجينات أو تدخل الحمض النووي الريبي في الجينات.
وهذا أمر واعد، وآمل أن يأتي المردود للمرضى في السنوات المقبلة.
تم إعادة نشر هذا المقال من The Conversation، وهي منظمة إخبارية مستقلة غير ربحية تقدم لك حقائق وتحليلات جديرة بالثقة لمساعدتك على فهم عالمنا المعقد. كتب بواسطة: فيكتور أمبروس، كلية الطب UMass تشان
اقرأ المزيد:
يتلقى فيكتور أمبروس تمويلًا من معاهد الصحة الوطنية الأمريكية.