يحاول العلماء اتباع نهج ثوري جديد لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي والتصلب المتعدد والذئبة وغيرها من أمراض المناعة الذاتية المدمرة – عن طريق إعادة برمجة أجهزة المناعة الخارجة عن السيطرة لدى المرضى.
عندما تهاجمك الخلايا المناعية في جسمك بدلاً من حمايتك، فإن علاجات اليوم تعمل على إخماد النيران الصديقة ولكنها لا تعالج سببها. يواجه المرضى طوال حياتهم حبوبًا أو حقنًا أو حقنًا باهظة الثمن مع بعض الآثار الجانبية الخطيرة – وفي كثير من الأحيان لا تكون الأدوية كافية للسيطرة على مرضهم.
وقال الدكتور ماكسيميليان كونيغ، طبيب الروماتيزم في جامعة جونز هوبكنز والذي يدرس بعض العلاجات الجديدة المحتملة: «إننا ندخل عصرًا جديدًا». إنها توفر “الفرصة للسيطرة على المرض بطريقة لم نشهدها من قبل”.
كيف؟ يقوم الباحثون بتغيير أجهزة المناعة المختلة، وليس فقط قمعها، بطرق متنوعة تهدف إلى أن تكون أكثر فعالية وأكثر دقة من العلاجات الحالية.
إنها تجريبية للغاية، وبسبب آثارها الجانبية المحتملة، فهي تقتصر إلى حد كبير حتى الآن على المرضى الذين استنفدوا علاجات اليوم. لكن الأشخاص الذين يدخلون مرحلة الدراسات المبكرة يتمسكون بالأمل.
“ما هيك هو الخطأ في جسدي؟” تتذكر مايليدي غونزاليس، 35 عامًا، من نيويورك، بكائها، وهي تشعر بالإحباط لأن لا شيء كان يساعدها في علاج آلام الذئبة اليومية.
تم تشخيص حالتها عندما كانت في الرابعة والعشرين من عمرها، وكان مرضها يتفاقم، حيث هاجم رئتيها وكليتيها. كانت غونزاليس تعاني من صعوبة في التنفس، وكانت بحاجة إلى المساعدة في الوقوف والمشي ولم تتمكن من حمل ابنها البالغ من العمر 3 سنوات عندما اقترح طبيبها في جامعة نيويورك لانغون هيلث في يوليو الماضي دراسة المستشفى باستخدام علاج مقتبس من السرطان.
لم يسمع غونزاليس قط عن علاج CAR-T، لكنه قرر: “سأثق بك”. وعلى مدى عدة أشهر، استعادت طاقتها وقوتها ببطء.
قال غونزاليس، الذي أصبح الآن خالياً من الألم والحبوب: “أستطيع في الواقع أن أجري، وأستطيع أن أطارد طفلي”. “لقد نسيت ما كان عليه أن أكون أنا.”
“الأدوية الحية” تعيد ضبط أجهزة المناعة المارقة
تم تطوير CAR-T للقضاء على سرطانات الدم التي يصعب علاجها. لكن الخلايا التي تسوء في سرطان الدم والأورام اللمفاوية – الخلايا المناعية التي تسمى الخلايا البائية – تنحرف بطريقة مختلفة في العديد من أمراض المناعة الذاتية.
وتشير بعض الدراسات الأمريكية التي أجريت على الفئران إلى أن علاج CAR-T قد يساعد في علاج هذه الأمراض. ثم في ألمانيا، جربها الدكتور جورج شيت من جامعة إرلانجن نورمبرغ مع امرأة شابة تعاني من مرض شديد وفشلت في علاجات أخرى لمرض الذئبة. وبعد حقنها مرة واحدة، دخلت في حالة هدوء – بدون دواء آخر – منذ مارس 2021.
في الشهر الماضي، أخبر شيت اجتماعًا للكلية الأمريكية لأمراض الروماتيزم كيف عالج فريقه تدريجيًا بضع عشرات من المرضى، الذين يعانون من أمراض إضافية مثل التهاب العضلات وتصلب الجلد – مع حدوث انتكاسات قليلة حتى الآن.
يتذكر كونيج من هوبكنز أن تلك النتائج المبكرة كانت “صادمة”.
وقد أدى ذلك إلى انفجار التجارب السريرية التي تختبر علاج CAR-T في الولايات المتحدة وخارجها لقائمة متزايدة من أمراض المناعة الذاتية.
كيف يعمل: تتم تصفية جنود المناعة الذين يطلق عليهم الخلايا التائية من دم المريض وإرسالهم إلى المختبر، حيث تتم برمجتهم لتدمير أقاربهم من الخلايا البائية. وبعد إجراء بعض العلاج الكيميائي للقضاء على الخلايا المناعية الإضافية، يتم حقن ملايين النسخ من تلك “الأدوية الحية” مرة أخرى في المريض.
في حين أن أدوية المناعة الذاتية يمكن أن تستهدف خلايا ب معينة، إلا أن الخبراء يقولون إنهم لا يستطيعون التخلص من تلك الخلايا المختبئة في أعماق الجسم. يستهدف علاج CAR-T كلاً من الخلايا البائية التي تعاني من مشاكل والخلايا السليمة التي قد تصاب بالفساد في نهاية المطاف. وينظر شيت إلى أن الاستنفاد العميق يعيد تشغيل جهاز المناعة، لذلك عندما تتشكل خلايا بائية جديدة في النهاية، فإنها تكون صحية.
طرق أخرى لإعادة برمجة الخلايا المارقة
إن CAR-T مرهق ويستغرق وقتًا طويلاً ومكلفًا، ويرجع ذلك جزئيًا إلى أنه مخصص حسب الطلب. يمكن أن يكلف علاج السرطان CAR-T 500000 دولار. وتقوم بعض الشركات الآن باختبار نسخ جاهزة، مصنوعة مسبقًا باستخدام خلايا من متبرعين أصحاء.
هناك أسلوب آخر يستخدم خلايا “حفظ السلام” التي كانت في مركز جائزة نوبل لهذا العام. الخلايا التائية التنظيمية هي مجموعة فرعية نادرة من الخلايا التائية تعمل على تخفيف الالتهاب وتساعد على كبح الخلايا الأخرى التي تهاجم الأنسجة السليمة عن طريق الخطأ. تقوم بعض شركات التكنولوجيا الحيوية بهندسة الخلايا المأخوذة من المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي وأمراض أخرى، ليس بغرض الهجوم، كما يفعل CAR-T، ولكن لتهدئة تفاعلات المناعة الذاتية.
يقوم العلماء أيضًا بإعادة استخدام علاج آخر للسرطان، وهو أدوية تسمى منخرطات الخلايا التائية، والتي لا تتطلب هندسة مخصصة. تعمل هذه الأجسام المضادة المصنوعة في المختبر مثل الخاطبة. وقال الدكتور ريكاردو جريشابر بوير، من جامعة إيرلانجن، والذي يعمل مع شيت ويدرس أيضًا البدائل المحتملة لـ CAR-T، إنهم يعيدون توجيه الخلايا التائية الموجودة في الجسم لاستهداف الخلايا البائية المنتجة للأجسام المضادة.
في الشهر الماضي، أفاد جريشابر بوير عن إعطاء دورة تدريبية من أحد هذه الأدوية، وهو تيكليستاماب، لعشرة مرضى يعانون من مجموعة متنوعة من الأمراض بما في ذلك مرض سجوجرن، والتهاب العضلات، والتصلب الجهازي. تحسنت جميعهم بشكل ملحوظ، باستثناء واحد، ودخل ستة منهم في حالة شفاء خالية من المخدرات.
خيارات الدقة من الجيل التالي
وبدلاً من محو مساحات كبيرة من الجهاز المناعي، يهدف كونيج من هوبكنز إلى الحصول على قدر أكبر من الدقة، واستهداف “فقط تلك المجموعة الصغيرة جدًا من الخلايا المارقة التي تسبب الضرر حقًا”.
وقال كونيج إن الخلايا البائية لها معرفات، مثل الرموز الشريطية البيولوجية، مما يوضح أنها يمكن أن تنتج أجسامًا مضادة معيبة. يحاول الباحثون في مختبره هندسة جزيئات الخلايا التائية التي من شأنها فقط تحديد الخلايا البائية “السيئة” لتدميرها، وترك الخلايا السليمة في مكانها لمحاربة العدوى.
وبالقرب من مختبر هوبكنز آخر، يقوم مهندس الطب الحيوي جوردان جرين بصياغة طريقة لجهاز المناعة لإعادة برمجة نفسه بمساعدة التعليمات التي يقدمها messenger RNA، أو mRNA، وهو الكود الجيني المستخدم في لقاحات كوفيد-19.
في مختبر جرين، تتألق شاشة الكمبيوتر بنقاط ملونة زاهية تشبه المجرة. إنها خريطة بيولوجية تظهر الخلايا المنتجة للأنسولين في بنكرياس الفأر. يشير اللون الأحمر إلى الخلايا التائية المارقة التي تدمر إنتاج الأنسولين. ويشير اللون الأصفر إلى تلك الخلايا التائية التنظيمية صانعة السلام، والتي يفوق عددها عددها.
ويهدف فريق جرين إلى استخدام هذا الحمض النووي الريبوزي المرسال لتوجيه “جنرالات” مناعة معينين لكبح الخلايا التائية السيئة وإرسال المزيد من صانعي السلام. إنهم يحزمون mRNA في جسيمات نانوية قابلة للتحلل والتي يمكن حقنها مثل الدواء. وقال جرين إنه عندما تتلقى الخلايا المناعية الصحيحة الرسائل، فإن الأمل هو أنها “تنقسم وتنقسم وتنقسم وتصنع جيشًا كاملاً من الخلايا السليمة التي تساعد بعد ذلك في علاج المرض”.
سيعرف الباحثون أن هذه الخريطة تعمل إذا أظهرت تلك الخريطة الشبيهة بالمجرة لونًا أحمر أقل وأكثر أصفرًا. لا تزال الدراسات على البشر على بعد بضع سنوات.
هل يمكنك التنبؤ بأمراض المناعة الذاتية وتأخيرها أو الوقاية منها؟
وقال الدكتور كيفن دين من جامعة كولورادو أنشوتز إن دواءً لمرض السكري من النوع الأول “يمهد الطريق”.
يتطور مرض السكري من النوع الأول تدريجيًا، ويمكن لاختبارات الدم اكتشاف الأشخاص الذين يقومون بتخميره. تمت الموافقة على دورة علاجية من عقار تيبليزوماب لتأخير الأعراض الأولى، وتعديل الخلايا التائية المارقة، وإطالة إنتاج الأنسولين.
يدرس دين التهاب المفاصل الروماتويدي ويأمل في إيجاد طريقة مماثلة لمنع المرض المدمر للمفاصل.
حوالي 30% من الأشخاص الذين لديهم أجسام مضادة ذاتية التفاعل في دمائهم سيصابون في النهاية بالتهاب المفاصل الروماتويدي. وقد تتبعت دراسة جديدة بعض هؤلاء الأشخاص لمدة سبع سنوات، ورسمت خريطة للتغيرات المناعية التي تؤدي إلى المرض قبل وقت طويل من تورم المفاصل أو الشعور بالألم.
وقال دين إن هذه التغييرات هي أهداف محتملة للأدوية. وبينما يبحث الباحثون عن المركبات المحتملة لاختبارها، فهو يقود دراسة أخرى تسمى StopRA: National للعثور على المزيد من الأشخاص المعرضين للخطر والتعلم منهم.
وعلى كل هذه الجبهات، لا يزال هناك قدر هائل من الأبحاث التي يتعين القيام بها، ولا توجد ضمانات. هناك تساؤلات حول سلامة CAR-T ومدة استمرار آثاره، لكنه وصل إلى مرحلة أبعد من الاختبار.
أمضت آلي روبين، 60 عامًا، من بوكا راتون بولاية فلوريدا، ثلاثة عقود في محاربة مرض الذئبة، بما في ذلك دخولها إلى المستشفى بشكل مخيف عندما هاجمت الحبل الشوكي. لكنها تأهلت لـ CAR-T عندما أصيبت أيضًا بسرطان الغدد الليمفاوية – وبينما أدى التأثير الجانبي الخطير إلى تأخير تعافيها، فإن الشهر المقبل سيشهد مرور عامين دون ظهور أي علامة على السرطان أو مرض الذئبة.
وقالت: “أتذكر أنني استيقظت ذات يوم وفكرت: يا إلهي، لم أعد أشعر بالمرض”.
هذا النوع من النتائج جعل الباحثين متفائلين.
وقال كونيج من هوبكنز: “لم نكن أقرب من الوصول إلى علاج محتمل – ولا نحب أن نقول ذلك -“. “أعتقد أن السنوات العشر المقبلة ستغير مجالنا بشكل كبير إلى الأبد.”
—-
يتلقى قسم الصحة والعلوم في وكالة أسوشيتد برس الدعم من قسم تعليم العلوم التابع لمعهد هوارد هيوز الطبي ومؤسسة روبرت وود جونسون. AP هي المسؤولة الوحيدة عن جميع المحتويات.