السمة المميزة للخلايا السرطانية هي خلودها. عادةً ما تكون الخلايا الطبيعية محدودة في عدد المرات التي يمكن أن تنقسم فيها قبل أن تتوقف عن النمو. ومع ذلك، يمكن للخلايا السرطانية التغلب على هذا القيد لتكوين الأورام وتجاوز “الموت” من خلال الاستمرار في التكاثر.
تلعب التيلوميرات دورًا أساسيًا في تحديد عدد المرات التي يمكن أن تنقسم فيها الخلية. تقع هذه التسلسلات المتكررة من الحمض النووي في نهايات الكروموسومات، وهي الهياكل التي تحتوي على معلومات وراثية. في الخلايا الطبيعية، تؤدي جولات التضاعف المستمرة إلى تقصير التيلوميرات حتى تصبح قصيرة جدًا لدرجة أنها تؤدي في النهاية إلى توقف الخلية عن التكاثر. في المقابل، يمكن للخلايا السرطانية الحفاظ على أطوال التيلوميرات الخاصة بها عن طريق تنشيط إنزيم يسمى التيلوميراز الذي يعيد بناء التيلوميرات أثناء كل تكرار.
يتم تشفير التيلوميراز بواسطة جين يسمى TERT، وهو أحد الجينات الأكثر تحورًا في السرطان. تتسبب طفرات TERT في قيام الخلايا بإنتاج كمية كبيرة جدًا من التيلوميراز ويُعتقد أنها تساعد الخلايا السرطانية في الحفاظ على تيلوميراتها طويلة على الرغم من أنها تتكاثر بمعدلات عالية. يعتمد الورم الميلانيني، وهو شكل عدواني من سرطان الجلد، بشكل كبير على التيلوميراز في النمو، ويكتسب ثلاثة أرباع الأورام الميلانينية طفرات في التيلوميراز. تحدث طفرات TERT نفسها أيضًا في أنواع السرطان الأخرى.
وبشكل غير متوقع، وجد الباحثون أن طفرات TERT يمكن أن تفسر جزئيًا فقط طول عمر التيلوميرات في سرطان الجلد. في حين أن طفرات TERT أدت بالفعل إلى إطالة عمر الخلايا، إلا أنها لم تجعلها خالدة. وهذا يعني أنه لا بد من وجود شيء آخر يساعد التيلوميراز على السماح للخلايا بالنمو بشكل لا يمكن السيطرة عليه. لكن ما هي هذه “الضربة الثانية” لم يكن واضحا.
نحن باحثون ندرس الدور الذي تلعبه التيلوميرات في صحة الإنسان والأمراض مثل السرطان في مختبر ألدر بجامعة بيتسبرغ. أثناء التحقيق في الطرق التي تحافظ بها الأورام على تيلوميراتها، وجدنا نحن وزملاؤنا قطعة أخرى من اللغز: جين آخر مرتبط بالتيلوميرات في سرطان الجلد.
خلود الخلية يحصل على دفعة
ركز فريقنا على سرطان الجلد لأن هذا النوع من السرطان يرتبط بالأشخاص الذين لديهم تيلوميرات طويلة. قمنا بفحص بيانات تسلسل الحمض النووي من مئات الأورام الميلانينية، بحثًا عن طفرات في الجينات المرتبطة بطول التيلومير.
لقد حددنا مجموعة من الطفرات في جين يسمى TPP1. يرمز هذا الجين إلى أحد البروتينات الستة التي تشكل مركبًا جزيئيًا يسمى الشيلتين الذي يغطي التيلوميرات ويحميها. والأكثر إثارة للاهتمام هو حقيقة أن TPP1 معروف بتنشيط التيلوميراز. كان تحديد علاقة الجين TPP1 بالتيلوميرات السرطانية واضحًا بطريقة ما. ففي نهاية المطاف، أظهر الباحثون منذ أكثر من عقد من الزمان أن TPP1 من شأنه أن يزيد من نشاط التيلوميراز.
لقد اختبرنا ما إذا كان وجود فائض من TPP1 يمكن أن يجعل الخلايا خالدة. عندما أدخلنا بروتينات TPP1 فقط إلى الخلايا، لم يكن هناك أي تغيير في معدل موت الخلايا أو طول التيلومير. ولكن عندما أدخلنا بروتينات TERT وTPP1 في نفس الوقت، وجدنا أنهما يعملان بشكل تآزري لإحداث إطالة كبيرة للتيلومير.
لتأكيد فرضيتنا، قمنا بعد ذلك بإدخال طفرات TPP1 في خلايا سرطان الجلد باستخدام تحرير الجينوم CRISPR-Cas9. لقد رأينا زيادة في كمية بروتين TPP1 الذي تصنعه الخلايا، وزيادة لاحقة في نشاط التيلوميراز. أخيرًا، عدنا إلى بيانات تسلسل الحمض النووي ووجدنا أن 5% من جميع الأورام الميلانينية لديها طفرة في كل من TERT وTPP1. في حين أن هذه لا تزال نسبة كبيرة من الأورام الميلانينية، فمن المحتمل أن تكون هناك عوامل أخرى تساهم في صيانة التيلومير في هذا السرطان.
تشير النتائج التي توصلنا إليها إلى أن TPP1 هو على الأرجح أحد قطع اللغز المفقودة التي تعزز قدرة التيلوميراز على الحفاظ على التيلوميرات ودعم نمو الورم والخلود.
جعل السرطان مميتًا
إن معرفة أن السرطان يستخدم هذه الجينات في تكاثرها ونموها يعني أن الباحثين يمكنهم أيضًا منعها وربما إيقاف التيلوميرات من الإطالة وجعل الخلايا السرطانية مميتة. لا يمنح هذا الاكتشاف العلماء سبيلًا محتملاً آخر لعلاج السرطان فحسب، بل يلفت الانتباه أيضًا إلى فئة من الطفرات التي لا تحظى بالتقدير الكافي خارج الحدود التقليدية للجينات التي يمكن أن تلعب دورًا في تشخيص السرطان.
تم إعادة نشر هذا المقال من The Conversation، وهي منظمة إخبارية مستقلة غير ربحية تقدم لك حقائق وتحليلات جديرة بالثقة لمساعدتك على فهم عالمنا المعقد. المحادثة هي أخبار جديرة بالثقة من الخبراء. جرب رسائلنا الإخبارية المجانية.
كتب بواسطة: باترا تشون أون، جامعة بيتسبرغ و جوناثان ألدر، جامعة بيتسبرغ.
اقرأ أكثر:
يتلقى جوناثان ألدر تمويلًا من المعهد الوطني للقلب والرئة والدم لدعم هذا العمل.
لا تعمل باترا تشون أون لدى أي شركة أو مؤسسة أو تتشاور معها أو تمتلك أسهمًا فيها أو تتلقى تمويلًا منها قد تستفيد من هذه المقالة، ولم تكشف عن أي انتماءات ذات صلة بعد تعيينها الأكاديمي.