قد يبدو الميراث الجيني واضحًا: جين واحد يتسبب في سمة واحدة أو مرض معين. عندما يستخدم الأطباء علم الوراثة ، عادةً ما يحاول تحديد جين يسبب المرض للمساعدة في توجيه التشخيص والعلاج. ولكن بالنسبة لمعظم الحالات الصحية ، فإن علم الوراثة أكثر تعقيدًا بكثير من الطريقة التي ينظر بها الأطباء حاليًا في التشخيص والاستشارة والعلاج.
يحمل الحمض النووي الخاص بك ملايين المتغيرات الوراثية التي ترثها من والديك أو تتطور عن طريق الصدفة. بعضها متغيرات شائعة ، يشاركها الكثير من الناس. البعض الآخر متغيرات نادرة ، موجودة في عدد قليل جدًا من الأشخاص أو حتى فريدة من نوعها للعائلة. معًا ، تشكل هذه المتغيرات من أنت – من السمات المرئية مثل الطول أو لون العين إلى الحالات الصحية مثل مرض السكري أو أمراض القلب.
في أبحاثنا المنشورة حديثًا في خلية المجلات ، وجدت أنا وفريقي أن طفرة وراثية تشارك في الحالات النمو العصبية والنفسية مثل مرض التوحد والفصام تتأثر بمتغيرات وراثية أخرى متعددة ، وتغيير كيفية تطور هذه الظروف. تدعم النتائج التي توصلنا إليها فكرة أنه ، بدلاً من التركيز على الجينات الفردية ، فإن أخذ الجينوم بأكمله في الاعتبار سيوفر نظرة ثاقبة على كيفية فهم الباحثين ما الذي يجعل شخصًا ما مهيئًا وراثيًا لبعض الأمراض وكيف تتطور هذه الأمراض.
المتغيرات الأولية والثانوية
يمكن أن تسبب بعض المتغيرات النادرة مشاكل من تلقاء نفسها ، مثل الطفرات الوراثية التي تسبب فقر الدم المنجلي والتليف الكيسي. ولكن في كثير من الحالات ، ما إذا كان شخص ما يطور بالفعل أعراض المرض يعتمد على ما يحدث في جميع أنحاء الجينوم.
على الرغم من أن البديل الأساسي قد يؤدي إلى مرض ما ، إلا أن المتغيرات الثانوية يمكن أن تغير كيفية تطور هذا المرض ويتقدم. فكر في الأمر مثل الأغنية: اللحن (البديل الأساسي) هو الجزء الرئيسي من الأغنية ، لكن عازف الدرامز والدرامز (المتغيرات الثانوية) يمكنه تغيير أخدوده وإيقاعه.
لهذا السبب يمكن أن يبدو شخصان ذوان نفس الطفرة الوراثية مختلفًا تمامًا. قد يعاني شخص من أعراض شديدة ، وأعراض خفيفة شخص آخر ، ولا شيء آخر على الإطلاق. يمكن أن تحدث هذه الاختلافات داخل نفس العائلة. هذه الظاهرة ، التي تسمى التعبير المتغير ، تنشأ عن الاختلافات في المتغيرات الثانوية التي لدى الشخص. في معظم الحالات ، تضخيم هذه المتغيرات آثار الطفرة الأولية. عدد أكبر من المتغيرات الثانوية أعلى البديل الأولي يؤدي عمومًا إلى مرض أكثر شدة.
في بعض الأحيان ، يمكن أن يتسبب البديل الأساسي والبديل الثانوي معًا في اضطراب مختلفان في نفس الشخص ، مثل متلازمة برادر ولي ومتلازمة بيت هوبكنز. في أوقات أخرى ، لا يكون للمتغيرات الثانوية أي تأثير واضح من تلقاء نفسها ، ولكن يمكن معًا أن يرفع توازن ما إذا كان المرض وكيف سيظهر ، حتى في حالة عدم وجود متغير أولي. يمكن رؤية ذلك في تطور أمراض القلب عند الأطفال.
رؤى من قطعة مفقودة من الكروموسوم
لقد درست أنا وفريقي تغييرًا وراثيًا يُعرف باسم حذف 16P12.1 ، حيث تكون قطعة صغيرة من الكروموسوم 16 مفقودة. لقد ربط الباحثون هذه الطفرة بالتأخير التنموي والإعاقة الذهنية والظروف النفسية مثل الفصام. ومع ذلك ، فإن معظم الأطفال يرثون هذا البديل الوراثي من أحد الوالدين الذي يعاني من أعراض أكثر اعتدالًا أو أعراضًا مختلفة أو في بعض الأحيان لا توجد أعراض على الإطلاق.
لفهم سبب حدوث ذلك ، قمنا بتحليل 442 فردًا من 124 عائلة تحمل هذه الطفرة الوراثية. لقد وجدنا أن الأطفال الذين يفتقرون إلى هذه القطعة من الكروموسوم 16 لديهم أكثر المتغيرات الثانوية في أماكن أخرى في الجينوم مقارنة مع آبائهم الحاملة. أخذت هذه المتغيرات الثانوية أشكالًا متعددة ، بما في ذلك التغييرات الصغيرة والحذف الكبير ، والتكرار والتوسعات في الحمض النووي الخاص بهم.
وارتبط كل نوع من المتغيرات الثانوية مع نتائج صحية مختلفة. تم ربط بعضها بحجم الرأس الأصغر وتقليل الوظيفة المعرفية ، في حين ساهم البعض الآخر في ارتفاع معدلات الأعراض النفسية أو النمو. هذا يشير إلى أنه في حين أن الحذف 16P12.1 يجعل الجينوم أكثر حساسية للاضطرابات النمو العصبية ، والتي تظهر الأعراض التي تظهر عليها أي متغيرات أخرى موجودة.
تصبح القصة أكثر تعقيدًا عند النظر في حقيقة أن الأطفال لا يرثون حذف 16P12.1 فقط من أحد الوالدين ولكن أيضًا يرثون المتغيرات الثانوية من كلا الوالدين.
لقد وجدت أنا وفريقي أن أعراض الوالد مع هذه الطفرة الوراثية غالباً ما تتطابق مع زوجته. على سبيل المثال ، من المرجح أن يكون لدى أحد الوالدين مع حذف 16p12.1 الذي يظهر علامات القلق أو الاكتئاب شريكًا لديه أيضًا هذه الأعراض. هذا النمط ، الذي يسمى التزاوج المتنوع ، يعني أنه عندما يكون للوالدين الذين يعانون من مخاطر وراثية متداخلة أطفال ، يمكن أن تجمع هذه المخاطر وتتراكم.
على مر الأجيال ، يمكن أن يؤدي هذا التراص للمتغيرات الثانوية إلى الأطفال الذين يعانون من أعراض أكثر حدة من والديهم.
التحيزات في أبحاث الوراثة
أحد الأسباب التي تجعل الفهم العلمي للمتغيرات الثانوية متخلفًا هو أن البحوث الجينية تعتمد غالبًا على من يتم تجنيده للمشاركة في هذه الدراسات وكيفية تجنيد الباحثين.
معظم الدراسات تجنيد المرضى المصابين بمرض معين. عادة ما يكون للعائلات التي تم تجنيدها من العيادات الوراثية أطفالًا لديهم إصدارات شديدة من المرض. ولكن إذا ركزت الدراسات فقط على المرضى الذين يعانون من أكثر الأعراض الحادة ، فقد يبالغ الباحثون في تقدير آثار المتغيرات الأولية ويفوتون دور الدهشة التي قد تلعبها المتغيرات الثانوية في كيفية تطور المرض.
ولكن إذا كان الباحثون يدرسون أشخاصًا مستمدين من عامة السكان – على سبيل المثال ، من خلال توظيف أشخاص من مركز تجاري كبير – فقد يحمل البعض نفس البديل الأساسي ولكن لديهم أعراض أكثر اعتدالًا أو لا شيء على الإطلاق. يسمح هذا التباين للباحثين بتشريح أفضل لكيفية تفاعل أجزاء مختلفة من الجينوم مع بعضها البعض وتؤثر على كيفية تطور المرض.
في دراستنا ، على سبيل المثال ، وجدنا أن الأشخاص الذين يعانون من حذف 16P12.1 الذين تم تجنيدهم من عامة السكان غالباً ما كان لديهم أعراض أكثر اعتدالًا وأنماطًا مختلفة من المتغيرات الثانوية مقارنةً بأولئك الذين تم تجنيدهم في عيادة.
احتضان التعقيد في علم الوراثة
بدلاً من وجهة نظر حتمية حيث تساوي طفرة واحدة نتيجة واحدة ، فإن نموذجًا أكثر تعقيدًا يفسر حقيقة أن ما إذا كان المرض وكيف يتطور يعتمد على التفاعل بين المتغيرات الوراثية المختلفة والبيئة. هذا له آثار على كيفية استخدام علم الوراثة في العيادة.
في الوقت الحالي ، قد يتم تشخيص الطفل الذي يختبر إيجابيًا للبديل الوراثي بمرض مرتبط بهذه الطفرة. في المستقبل ، قد يبحث الأطباء أيضًا في الملف الوراثي الأوسع للطفل للتنبؤ بشكل أفضل بمسارهم التنموي أو المخاطر النفسية أو الاستجابة للعلاجات. يمكن تقديم المشورة للعائلات مع صورة أكثر واقعية عن احتمال طفلهم في تطوير مرض ، بدلاً من افتراض أن كل شخص لديه نفس البديل الوراثي سيشارك في نفس النتيجة.
العلم لا يزال ناشئ. لا تزال هناك حاجة إلى مجموعات بيانات ونماذج أكبر وأكثر تنوعًا والتي يمكن أن تلتقط التأثيرات الدقيقة للمتغيرات الوراثية والعوامل البيئية. ولكن ما هو واضح هو أن المتغيرات الثانوية ليست ثانوية في الأهمية.
من خلال احتضان هذا التعقيد ، أعتقد أن الوراثة يمكن أن تقترب من وعدها النهائي: ليس فقط شرح سبب حدوث المرض ، ولكن التنبؤ بمن المعرض للخطر وتخصيص الرعاية لكل فرد.
يتم إعادة نشر هذه المقالة من المحادثة ، وهي مؤسسة إخبارية مستقلة غير ربحية تجلب لك الحقائق والتحليلات الجديرة بالثقة لمساعدتك على فهم عالمنا المعقد. كتبه: Santhosh Girirajan ، ولاية بنسلفانيا
اقرأ المزيد:
يتلقى Santhosh Girirajan تمويلًا من المعاهد الوطنية للصحة.