يتضرر الحمض النووي الخاص بك باستمرار من مصادر داخل وخارج جسمك. يشتمل أحد أشكال الأضرار الشديدة بشكل خاص على استراحة مزدوجة حبلا إلى قطع كل من خيوط الحلزون المزدوج للحمض النووي.
تعتبر فواصل المزدوجة من أصعب أشكال تلف الحمض النووي للخلايا لإصلاحها لأنها تعطل استمرارية الحمض النووي ولا تترك أي قالب سليم لإعداد خيوط جديدة. إذا خاطئ ، يمكن أن تؤدي هذه الفواصل إلى طفرات أخرى تجعل الجينوم غير مستقر ويزيد من خطر الإصابة بالعديد من الأمراض ، بما في ذلك السرطان والتناقص العصبي ونقص المناعة.
تقوم الخلايا بإصلاح فواصل مزدوجة في المقام الأول عن طريق الانضمام إلى نهايات الحمض النووي المكسورة أو باستخدام جزيء الحمض النووي آخر كقالب للإصلاح. ومع ذلك ، اكتشفت أنا وفريقي أن الحمض النووي الريبي ، وهو نوع من المواد الجينية المعروفة بدورها في صنع البروتينات ، يلعب بشكل مدهش دورًا رئيسيًا في تسهيل إصلاح هذه الفواصل الضارة.
لم تستطع هذه الأفكار تمهد الطريق لاستراتيجيات العلاج الجديدة للاضطرابات الوراثية والسرطان والأمراض التنكسية العصبية ، ولكن أيضًا تعزيز تقنيات تحرير الجينات.
ختم فجوة المعرفة في إصلاح الحمض النووي
لقد أمضيت العقدين الماضيين في التحقيق في العلاقة بين الحمض النووي الريبي والحمض النووي من أجل فهم كيف تحافظ الخلايا على سلامة الجينوم وكيف يمكن تسخير هذه الآليات للهندسة الوراثية.
كان هناك سؤال طويل الأمد في هذا المجال هو ما إذا كان الحمض النووي الريبي في الخلايا يساعد في الحفاظ على استقرار الجينوم إلى أبعد من التصرف كنسخة من الحمض النووي في عملية صنع البروتينات ومنظم التعبير الجيني. كانت دراسة كيف يمكن لـ RNA القيام بذلك أمرًا صعبًا بشكل خاص بسبب تشابهه مع الحمض النووي ومدى سرعة تدهوره. من الصعب أيضًا تحديًا تقنيًا ما إذا كان الحمض النووي الريبي يعمل بشكل مباشر على إصلاح الحمض النووي أو تنظيم العملية بشكل غير مباشر. ركزت النماذج والأدوات التقليدية لدراسة إصلاح الحمض النووي في معظمها على البروتينات والحمض النووي ، تاركة مساهمات الحمض النووي الريبي غير مستكشفة إلى حد كبير.
كنت أنا وفريقي فضوليين بشأن ما إذا كان RNA قد يشارك بنشاط في إصلاح فترات الراحة المزدوجة كخط دفاع أول. لاستكشاف هذا ، استخدمنا أداة تحرير الجينات CRISPR-CAS9 لإجراء فترات راحة في بقع محددة في الحمض النووي للخلايا البشرية والخميرة. ثم قمنا بتحليل كيفية تأثير الحمض النووي الريبي على جوانب مختلفة من عملية الإصلاح ، بما في ذلك الكفاءة والنتائج.
لقد وجدنا أن الحمض النووي الريبي يمكنه توجيه عملية إصلاح فترات الراحة المزدوجة. يقوم بذلك عن طريق الارتباط بنهايات الحمض النووي المكسورة ، مما يساعد على مواءمة تسلسل الحمض النووي على حبلا مطابق لم يكسر. يمكن أيضًا إغلاق الفجوات أو إزالة الأجزاء غير المتطابقة ، مما يؤثر على ما إذا كان يتم استعادة التسلسل الأصلي وكيف.
بالإضافة إلى ذلك ، وجدنا أن RNA يساعد في إصلاح كسر مزدوج في كل من الخميرة والخلايا البشرية ، مما يشير إلى أن دوره في إصلاح الحمض النووي يتم الحفاظ عليه التطوري عبر الأنواع. والجدير بالذكر أنه حتى مستويات منخفضة من الحمض النووي الريبي كانت كافية للتأثير على كفاءة ونتائج الإصلاح ، مشيرة إلى وظيفتها الواسعة وغير المعترف بها سابقا في الحفاظ على استقرار الجينوم.
الحمض النووي الريبي في السيطرة
من خلال الكشف عن وظيفة RNA غير المعروفة سابقًا لإصلاح تلف الحمض النووي ، توضح نتائجنا كيف يمكن أن تسهم الحمض النووي الريبي بشكل مباشر في استقرار الجينوم وتطوره. إنه ليس مجرد رسول سلبي ، ولكنه مشارك نشط في صيانة الجينوم.
يمكن أن تساعد هذه الأفكار الباحثين على تطوير طرق جديدة لاستهداف عدم الاستقرار الجيني الذي يقوم عليه العديد من الأمراض ، بما في ذلك السرطان والتجانس العصبي. تقليديًا ، ركزت العلاجات وأدوات تحرير الجينات بشكل حصري تقريبًا على الحمض النووي أو البروتينات. تشير النتائج التي توصلنا إليها إلى أن تعديل الحمض النووي الريبي بطرق مختلفة يمكن أن يؤثر أيضًا على كيفية استجابة الخلايا لتلف الحمض النووي. على سبيل المثال ، يمكن للباحثين تصميم العلاجات المستندة إلى الحمض النووي الريبي لتعزيز إصلاح الفواصل الضارة التي قد تسبب السرطان ، أو تعطيل إصلاح الحمض النووي بشكل انتقائي في الخلايا السرطانية للمساعدة في قتلها.
بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن تحسن هذه النتائج من دقة تقنيات تحرير الجينات مثل CRISPR من خلال حساب التفاعلات بين الحمض النووي الريبي والحمض النووي في موقع القطع. هذا يمكن أن يقلل من الآثار خارج الهدف ويزيد من دقة التحرير ، مما يساهم في النهاية في تطوير علاجات جينية أكثر أمانًا وأكثر فعالية.
لا يزال هناك العديد من الأسئلة التي لم تتم الإجابة عليها حول كيفية تفاعل الحمض النووي الريبي مع الحمض النووي في عملية الإصلاح. الدور التطوري الذي يلعبه الحمض النووي الريبي في الحفاظ على استقرار الجينوم غير واضح أيضًا. ولكن هناك شيء واحد مؤكد: RNA لم يعد مجرد رسول ، إنه جزيء له يد مباشرة في إصلاح الحمض النووي ، وإعادة كتابة ما يعرفه الباحثون حول كيفية حماية الخلايا الكود الوراثي.
يتم إعادة نشر هذه المقالة من المحادثة ، وهي مؤسسة إخبارية مستقلة غير ربحية تجلب لك الحقائق والتحليلات الجديرة بالثقة لمساعدتك على فهم عالمنا المعقد. كتبه: فرانشيسكا ستوريسي ، معهد جورجيا للتكنولوجيا
اقرأ المزيد:
تتشاور فرانشيسكا ستوريسي في Tessera Therapeutics. تلقت تمويلًا من المعاهد الوطنية للصحة والمؤسسة الوطنية للعلوم.