قد يتم توريث مرض الزهايمر في كثير من الأحيان أكثر مما كان معروفا من قبل، وفقا لدراسة جديدة ترسم صورة أوضح للجين المعروف منذ زمن طويل بأنه مرتبط بالشكل الشائع من الخرف.
ويقول مؤلفو الدراسة، التي نشرت يوم الاثنين في مجلة Nature Medicine، إن هذا قد يعتبر شكلاً موروثًا متميزًا من المرض، وقد تكون هناك حاجة إلى أساليب مختلفة للاختبار والعلاج.
بين الأشخاص الذين تم تشخيص إصابتهم بمرض الزهايمر، يتعرف الباحثون على الأشكال العائلية للمرض وحالات متفرقة. يُعتقد أن معظم الحالات تكون متفرقة، وتتطور لاحقًا في الحياة. تميل الأشكال العائلية، الناجمة عن طفرات في أي من الجينات الثلاثة، إلى الظهور مبكرًا ومن المعروف أنها نادرة، حيث تمثل حوالي 2٪ من جميع تشخيصات مرض الزهايمر، أو حوالي 1 من كل 50 حالة.
وبموجب النموذج الجديد، تعتبر حالة واحدة من كل 6 حالات من مرض الزهايمر وراثية أو عائلية.
يقول الباحثون إن هذا التقدير المتغير للمخاطر الموروثة يرجع إلى فهم أفضل لدور الجين الرابع الذي يحمل المخططات اللازمة لصنع بروتين يحمل الدهون يسمى صميم البروتين الشحمي E، المعروف باسم APOE. ينقل APOE الكولسترول إلى جميع أنحاء الجسم والدماغ ويُعتقد أنه يلعب دورًا في ترسيب أو إزالة لويحات بيتا أميلويد اللزجة، والتي تعد إحدى السمات المميزة لمرض الزهايمر.
هناك ثلاثة أنواع من جين APOE يمكن أن يحملها الشخص. ويُعتقد أن أحد هذه البروتينات المعروف باسم APOE2 يحمي من تطور مرض الزهايمر. يُعتقد أن APOE3 يمنح خطرًا محايدًا للإصابة بالمرض. ومن ناحية أخرى، يعد APOE4 خبرًا سيئًا. من المعروف منذ فترة طويلة أن الأشخاص الذين لديهم نسخة واحدة على الأقل من الجين APOE4 لديهم خطر مرتفع للإصابة بمرض الزهايمر، في حين أن الأشخاص الذين لديهم نسختين لا يزال لديهم خطر أعلى.
الآن، يقول الباحثون إن APOE4 لا ينبغي أن يتم التعرف عليه كعامل خطر فحسب، بل يجب أن يُنظر إليه على أنه شكل موروث من المرض، مما يضمن فعليًا أن الشخص الذي لديه نسختين سيحصل على التغيرات البيولوجية المرتبطة بمرض الزهايمر في أدمغته.
إغاظة دور الجينات في مرض الزهايمر
في الدراسة الجديدة، قارن باحثون من إسبانيا والولايات المتحدة الأشخاص في الدراسات السريرية الذين لديهم نسختين من جين APOE4 بأشخاص لديهم أشكال أخرى من جين APOE.
كما قاموا بمقارنة الأشخاص الذين لديهم نسختين من APOE4 بالأشخاص الذين يعانون من أشكال وراثية أخرى من المرض – مرض الزهايمر الجسدي السائد (ADAD) ومرض الزهايمر المرتبط بمتلازمة داون (DSAD). وتضمنت الدراسة بيانات من ما يقرب من 3300 دماغ مخزنة في مركز التنسيق الوطني لمرض الزهايمر وبيانات من 10000 شخص آخرين شاركوا في خمس تجارب سريرية مختلفة.
لم يكن الأشخاص الذين لديهم نسختين من جين APOE4 أكثر عرضة لتطوير التغيرات البيولوجية التي تؤدي إلى مرض الزهايمر، على غرار الأشخاص الذين يعانون من الأشكال الجينية الأخرى للمرض، فحسب، بل كان التشخيص مؤكدًا تقريبًا: ما يقرب من 95٪ من الأشخاص في الدراسات التي أجريت على نسختين من جين APOE4 كان لديهما بيولوجيا مرض الزهايمر عندما كان عمرهما 82 عامًا.
يقول مؤلفو الدراسة إنه في حين أن APOE4 يسبب بشكل موثوق التغيرات البيولوجية المرتبطة بالمرض – إنشاء لويحات بيتا أميلويد في الدماغ – فإن وجود نسخة أو نسختين من هذا الجين لا يؤدي دائمًا إلى التدهور المعرفي. في حالات نادرة، يمكن أن يكون لدى الأشخاص APOE4 ولديهم الكثير من أميلويد بيتا في دماغهم، ولكن لا تظهر عليهم أعراض، ربما بسبب عوامل وراثية أو بيئية أخرى تحمي أدمغتهم في نفس الوقت.. في مجموعة البيانات الكبيرة التي تضم ما يقرب من 3300 دماغ يحتفظ بها المركز الوطني لتنسيق مرض الزهايمر، على سبيل المثال، كان لدى 273 فردًا نسختان من جين APOE4، وكان 240، أو 88%، مصابين بالخرف.
عندما يعاني الأشخاص الذين لديهم نسختين من APOE4 من الأعراض، فإنهم يميلون إلى الإصابة بها في وقت مبكر عن الآخرين. في المتوسط، أصيبوا بمرض الزهايمر قبل حوالي 10 سنوات – حوالي سن 65 عامًا – مقارنة بالأشخاص الذين لديهم أشكال أخرى من جين APOE. ووجد الباحثون أيضًا أن تراكم بيتا أميلويد وتاو في أدمغتهم اتبع تقريبًا نفس المسار الذي لوحظ لدى الأشخاص الذين يعانون من أشكال وراثية أخرى من المرض. كان مرضهم أكثر خطورة في وقت سابق من حياتهم.
وقال الدكتور خوان فورتيا، مؤلف الدراسة الرئيسي، وهو طبيب أعصاب ومدير وحدة الذاكرة في قسم طب الأعصاب، إنه في جميع الأشكال الموروثة من المرض، “هناك أوجه تشابه مذهلة ومذهلة في طريقة تطور المرض والأعراض التي تظهر عليه”. في مستشفى دي لا سانتا كرو إي سانت باو في برشلونة، إسبانيا، في مؤتمر صحفي.
يرى فورتيا وزملاؤه أنه لهذه الأسباب، ينبغي اعتبار وجود نسختين من جين APOE4 شكلاً وراثيًا للمرض، وليس مجرد خطر للإصابة به.
وقال الدكتور تشارلز بيرنيك، المدير الطبي المساعد لمركز كليفلاند كلينك لو روفو لصحة الدماغ، إن الدراسة مهمة لأنها أظهرت مدى قوة وجود نسختين من جين APOE4.
وقال بيرنيك، الذي لم يشارك في الدراسة: “إنها في الواقع تقود عملية المرض”.
تغيير فهم المخاطر الجينية
يعتقد الباحثون أن قوة دور APOE4 في تطور مرض الزهايمر لم يتم التعرف عليها سابقًا، لأن APOE4 يلعب أيضًا دورًا مهمًا في صحة القلب، ويعتقدون أن العديد من الأشخاص الذين لديهم نسختين من الجين ربما ماتوا لأسباب قلبية وعائية قبل تطورهم. مرض الزهايمر. وقد قدرت الدراسات السابقة أن 30-35% من الأشخاص الذين لديهم نسختين من الجين APOE4 قد يصابون بضعف إدراكي خفيف أو الخرف.
ويقول الباحثون إنهم وجدوا أيضًا تأثير الجرعة الجينية. في حين أن وجود نسختين من APOE4 يؤكد أن الشخص سيرى بيتا أميلويد وتاو يتراكمان في دماغه، فإن وجود نسخة واحدة فقط من الجين يزيد أيضًا من خطر إصابة الشخص – ولكن ليس بقدر وجود نسختين من هذا الجين.
وقال فورتيا إن هذا يعني أن جين APOE4 شبه سائد. تشمل الأمراض الأخرى التي تظهر فيها الجينات شبه الهيمنة فقر الدم المنجلي وفرط كوليستيرول الدم. في الخلية المنجلية، على سبيل المثال، تسبب نسختان من الجين مرض الخلية المنجلية، ولكن نسخة واحدة تسبب سمة الخلية المنجلية. عادةً لا يعاني الأشخاص المصابون بسمة الخلايا المنجلية من أعراض، لكنهم قد يكونون أكثر عرضة للإصابة بضربة شمس أو انهيار العضلات أثناء ممارسة التمارين الرياضية الشاقة، ويمكن أن يتعرضوا لأزمات الألم في ظل ظروف معينة.
إن تصنيف APOE4 كشكل وراثي من المرض له بعض الآثار الكبيرة. أولا، قد يعني ذلك أن نسبة أكبر بكثير من حالات مرض الزهايمر ناجمة عن الجينات مما كان معروفا من قبل.
قبل APOE4، كانت التغيرات الجينية الوحيدة المعترف بها بأنها تسبب مرض الزهايمر مرتبطة بأشكال المرض المبكرة ومتلازمة داون. وهم يمثلون حوالي 2% من حالات مرض الزهايمر – حوالي 1 من كل 50.
يشكل الأشخاص الذين لديهم نسختين من الجين APOE4 حوالي 15% من الأشخاص الذين تم تشخيص إصابتهم بمرض الزهايمر، أو 1 من كل 7 حالات من المرض.
يحمل حوالي 2% من عامة السكان نسختين من الجين APOE4، مما يجعله أحد أكثر الأمراض الوراثية انتشارًا.
لا يُنصح حاليًا باختبار الجينات
ومن المحتمل أيضًا أن يغير كيفية تشخيص وعلاج الأشخاص الذين يحملون الجين APOE4.
هناك اختبارات متاحة لتحديد حالة APOE4 لدى الشخص، ولكن لا يوصى بها كجزء روتيني من التشخيص. وقال مؤلفو الدراسة إن ذلك قد يحتاج إلى التغيير.
وقال فورتيا: “لا يوصي الإجماع والمبادئ التوجيهية الآن باختبار APOE4 وذلك لأن الإجماع كان على أنه لا يساعد في التشخيص”.
يوصى بإجراء اختبار APOE للمرضى الذين يتم تقييمهم لتناول أدوية جديدة لإزالة الأميلويد، مثل ليكانيماب.
وقالت مؤلفة الدراسة الدكتورة ريسا سبيرلينج، مديرة قسم الطب في جامعة كاليفورنيا، إن مرضى الزهايمر الذين لديهم نسختين من جين APOE4 معرضون بشكل أكبر لخطر الآثار الجانبية الخطيرة مثل تورم الدماغ بسبب الأدوية الجديدة لإزالة الأميلويد، وقد قررت بعض مراكز العلاج عدم تقديم الأدوية لهم. مركز أبحاث وعلاج مرض الزهايمر في مستشفى بريجهام والنساء.
وقالت: “أجد أن هذا يمثل مشكلة كبيرة بالنظر إلى هذه البيانات”، مشيرة إلى أنه سيكون من المهم إجراء بحث لمعرفة ما إذا كان من الممكن العثور على جرعات أكثر أمانًا أو علاجات أكثر أمانًا لهذه المجموعة من المرضى.
قال سبيرلينج: “بالنسبة لي، هذا يعني أننا بحاجة إلى علاجهم في وقت مبكر، وهذا البحث يشير حقًا إلى أننا يجب أن نعالجهم في وقت مبكر جدًا، في سن أصغر، وفي مرحلة مبكرة من علم الأمراض لأننا نعلم أنهم من المحتمل جدًا جدًا أن يتطور إلى ضعف سريعًا.
وقال الدكتور ستيرلنج جونسون، الذي يقود سجل ويسكونسن للوقاية من مرض الزهايمر في جامعة ويسكونسن، إنه سيكون من المهم للغاية أن تبدأ التجارب السريرية في أخذ حالة APOE4 للمشاركين في الاعتبار.
“قد نحتاج إلى البدء في التعامل مع هذه الحالات كمجموعة منفصلة في أوراقنا البحثية حتى نتمكن حقًا من فهم العلاقة بين الأميلويد والتاو والأعراض” لدى الأشخاص الذين لديهم نسختين من جين APOE4، بطريقة لم نكن نعرفها بعد. وقال جونسون، وهو أيضًا مؤلف الدراسة، في المؤتمر الصحفي: “لقد تمكنت من ذلك من قبل”.
لمزيد من الأخبار والنشرات الإخبارية لـ CNN، قم بإنشاء حساب على CNN.com