ينشأ السرطان عندما تنمو خلاياك بشكل لا يمكن السيطرة عليها وترفض الموت عندما ينبغي. عادة ، تم تجهيز جسمك بالعمليات التنظيمية لمنع هذه الفوضى. واحدة من هذه الآلية تنطوي على بروتين يسمى p53. غالبًا ما يطلق عليه اسم “الوصي على الجينوم” ، يلعب هذا البروتين دورًا محوريًا في ضمان نمو خلاياك وتقسمها وتموت بطريقة منظمة. عندما تعطل p53 ، تكون النتيجة في كثير من الأحيان السرطان.
إن معرفة كيفية عمل P53 لم يعمق فقط كيف يفهم العلماء السرطان ، بل وفر أيضًا طرقًا واعدة للعلاجات الجديدة.
في عملي كباحث للسرطان ، أدرس الآليات الأساسية لكيفية تطور الأورام ومقاومة العلاج. من خلال فهم كيفية تجاوز الخلايا السرطانية مثل P53 ، يمكن للعلماء إيجاد طرق أفضل لإيقافها ، مما يؤدي إلى علاجات أكثر فعالية للمرضى.
كيف يعمل P53
تحتوي كل خلية على الحمض النووي الذي يرشدها كيفية العمل. بمرور الوقت ، يمكن أن يتراكم دليل التعليمات هذا بسبب عوامل مختلفة مثل التعرض لأشعة الأشعة فوق البنفسجية الضارة أو التدخين أو حتى التآكل الطبيعي.
هذا هو المكان الذي يأتي فيه P53. إنه يعمل مثل مراجعة مُحتوية ، ويكتشف الأخطاء في الحمض النووي وتحديد كيفية التعامل معها. إذا كان الضرر بسيطًا ، فإن p53 يرشد الخلية لإصلاحها. ولكن إذا كان الضرر لا يتجاوز الإصلاح ، فإن p53 يؤدي إلى عملية تسمى موت الخلايا المبرمج ، أو موت الخلايا المبرمج ، مما يضمن عدم تحول الخلية المعيبة إلى سرطانية.
في أكثر من نصف جميع أنواع السرطان البشرية ، يكون P53 إما مفقودًا أو مختلًا. يحدث هذا في كثير من الأحيان عندما يتم تحور الجين الذي يشفر P53 أو حذفه. بدون تشغيل P53 ، تمر الأخطاء في الحمض النووي دون رادع ، مما يسمح للخلايا التالفة بالتكاثر وتشكيل الأورام.
استهداف مسارات P53
بالنظر إلى دوره الحاسم في منع السرطان ، أصبح P53 هدفًا رئيسيًا لتطوير الأدوية.
على مر السنين ، ابتكر العلماء استراتيجيات مختلفة لاستهداف مسار P53 ، أو شبكة الجزيئات P53 تتحكم في تنظيم نمو الخلايا وإصلاح تلف الحمض النووي وموت الخلايا. بدلاً من التصرف بمفرده ، يتفاعل P53 مع مسارات جزيئية متعددة – بعضها لا يزال بعض الباحثين يكتشفون – يساعد في تحديد مصير الخلية.
تهدف نهج العلاج إلى استعادة أو محاكاة وظيفة P53 في الخلايا التي أصبحت فيها فظيعة. على سبيل المثال ، قام العلماء بتطوير جزيئات صغيرة يمكن أن ترتبط بـ p53 متحولة وتثبيت بنيتها الخاطئة ، واستعادة قدرتها على ربط الحمض النووي وتنظيم الجينات. أدوية مثل Prima-1 و Mira-1 بشكل أساسي “إنقاذ” p53 ، مما يسمح لها باستئناف دورها كصيانة للخلية.
حتى عندما يكون P53 مفقودًا ، لا يزال بإمكان العلماء استهداف العمليات التي يتحكم فيها عادة لعلاج السرطان. على سبيل المثال ، يمكن للأدوية تنشيط موت الخلايا المبرمج أو تقسيم الخلايا التوقف بطرق تحاكي الوظيفة الطبيعية لـ P53. يمكن للأدوية مثل ABT-737 أو Navitoclax منع البروتينات في مسار P53 والتي عادة ما تتوقف عن موت الخلايا المبرمج ، مما يسمح بحدوث موت الخلايا حتى عندما يكون P53 غائبًا.
استهداف المشرفين P53
يقوم الباحثون أيضًا بالتحقيق في البروتينات الأخرى التي تتفاعل مع P53 كخيارات علاجية محتملة. لأن مسار P53 معقد للغاية ، فإن استهداف أجزاء مختلفة من هذه الشبكة يقدم الفرص والتحديات.
أنا وزملائي وأنا أدرس بروتينات أخرى وثيقة الصلة والتي تنظم p53 من خلال وضع علامة على التدمير عندما لم تعد هناك حاجة إليها. هذه البروتينات ، التي تسمى MDM2 و MDMX ، تصبح مفرطة النشاط في السرطان وتنهار p53.
طور الباحثون أدوية لمنع MDM2 أو MDMX ، ولكن استهداف واحد فقط من هذه البروتينات لا يكفي. إذا تم حظر المرء ، يمكن للآخر التدخل والاستمرار في تدمير p53. معظم الأدوية الموجودة أيضًا أفضل بكثير في منع MDM2 من MDMX بسبب الاختلافات الدقيقة في شكل الأخير ، بما في ذلك مساحة أصغر لربط P53. هذا يجعل من الصعب على الأدوية المصممة لاستهداف MDM2 لربط أو الوصول إلى MDMX بشكل فعال.
لإيجاد جزيئات يمكن أن ترتبط بكل من MDM2 و MDMX ، يقوم الباحثون تقليديًا بتجميع واختبار كل جزيء بشكل فردي ، وهو غالبًا ما يكون كثافة الوقت ومكلفة. في المقابل ، استخدمت أنا وزملائي أدوات نمذجة الكمبيوتر لمحاكاة كيفية تفاعل الآلاف من الجزيئات مع البروتينات ، مما يسمح لنا بتضييق المرشحين المحتملين بسرعة أكبر بكثير.
حددنا جزيءًا صغيرًا أطلقنا عليه اسم CPO والذي يظهر وعدًا في قدرته على استهداف كل من MDM2 و MDMX. أظهرت نماذجنا أن CPO قد يكون لديه قدرة أقوى على منع كل من MDM2 و MDMX من جزيء آخر يمكن للباحثين الذين وجدوا سابقًا أن يمنع كل من هذه البروتينات في ثقافة الخلية.
هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتأكيد ما إذا كان CPO يعمل في الأنظمة الحية بنفس الطريقة التي تعمل بها في تنبؤات الكمبيوتر لدينا. إذا كان CPO آمنًا وفعالًا في النماذج الخلوية والحيوانية ، فقد يوفر خيار علاج آخر للسرطان حيث يكون MDM2 و MDMX مفرط النشاط.
P53 وعلاج السرطان
تستمر الرحلة لتسخير مسار P53 لعلاج السرطان بالكامل ، ويستكشف الباحثون العديد من الخيارات الواعدة.
التقدم في تقنيات تحرير الجينات مثل CRISPR تفتح الأبواب لتصحيح طفرات P53 مباشرة في الخلايا السرطانية.
بالإضافة إلى ذلك ، يستكشف الباحثون علاجات مزيج تربط الأدوية التي تستهدف P53 مع علاجات أخرى ، مثل العلاج المناعي ، لتضخيم فعاليتها.
مثل علاجات السرطان الأخرى ، يتمثل أحد التحديات الرئيسية في ضمان استهداف الأدوية P53 في الخلايا السرطانية وتجنيب الخلايا الصحية من أضرار غير ضرورية. سيكون تحقيق هذا التوازن أمرًا بالغ الأهمية في ترجمة هذه العلاجات من المختبر إلى العيادة.
يتم إعادة نشر هذه المقالة من المحادثة ، وهي مؤسسة إخبارية مستقلة غير ربحية تجلب لك الحقائق والتحليلات الجديرة بالثقة لمساعدتك على فهم عالمنا المعقد. كتبه: Prosper Obed Chukwuemeka ، جامعة بيتسبرغ
اقرأ المزيد:
لا يعمل Prosper Obed Chukwuemeka مع الأسهم أو استشارةها أو تتلقها من أي شركة أو مؤسسة ستستفيد من هذه المقالة ، ولم تكشف عن أي انتماءات ذات صلة تتجاوز تعيينها الأكاديمي.