مرض باركنسون هو اضطراب حركي تنكس عصبي يتطور بلا هوادة. فهو يضعف تدريجيًا قدرة الشخص على أداء وظائفه حتى يصبح في نهاية المطاف غير قادر على الحركة وغالبًا ما يصاب بالخرف. في الولايات المتحدة وحدها، يعاني أكثر من مليون شخص من مرض باركنسون، وتتزايد الحالات الجديدة والأعداد الإجمالية بشكل مطرد.
لا يوجد حاليًا علاج لإبطاء أو إيقاف مرض باركنسون. لا تؤدي الأدوية المتاحة إلى إبطاء تطور المرض ويمكنها علاج أعراض معينة فقط. ومع ذلك، فإن الأدوية التي تعمل في وقت مبكر من المرض، مثل ليفودوبا، تصبح غير فعالة بشكل عام على مر السنين، مما يستلزم زيادة الجرعات التي يمكن أن تؤدي إلى آثار جانبية معيقة. بدون فهم السبب الجزيئي الأساسي لمرض باركنسون، فمن غير المحتمل أن يتمكن الباحثون من تطوير دواء لوقف المرض من التفاقم بشكل مطرد لدى المرضى.
هناك العديد من العوامل التي قد تساهم في الإصابة بمرض باركنسون، سواء البيئية أو الجينية. وحتى وقت قريب، لم تكن الأسباب الجينية الكامنة وراء هذا المرض معروفة. معظم حالات مرض باركنسون ليست موروثة ولكنها متفرقة، وتشير الدراسات المبكرة إلى أن الأساس الجيني غير محتمل.
ومع ذلك، فإن كل شيء في علم الأحياء له أساس وراثي. باعتباري عالمًا في علم الوراثة والأعصاب الجزيئية، كرست حياتي المهنية للتنبؤ بمرض باركنسون والوقاية منه. في بحثنا المنشور حديثًا، اكتشفت أنا وفريقي متغيرًا جينيًا جديدًا مرتبطًا بمرض باركنسون والذي يسلط الضوء على الأصل التطوري لأشكال متعددة من مرض باركنسون العائلي، مما يفتح الأبواب لفهم المرض وعلاجه بشكل أفضل.
الروابط والجمعيات الوراثية
في منتصف التسعينيات، بدأ الباحثون في البحث فيما إذا كانت الاختلافات الجينية بين الأشخاص المصابين أو غير المصابين بمرض باركنسون قد تحدد جينات معينة أو متغيرات جينية تسبب المرض. بشكل عام، أستخدم أنا وغيري من علماء الوراثة نهجين لرسم خريطة للمخطط الجيني لمرض باركنسون: تحليل الروابط ودراسات الارتباط.
يركز تحليل الارتباط على العائلات النادرة التي ينتقل فيها مرض باركنسون، أو الحالات العصبية ذات الأعراض المشابهة لمرض باركنسون. تبحث هذه التقنية عن الحالات التي يبدو فيها أن النسخة المسببة للمرض من الجين ومرض باركنسون قد انتقلت إلى نفس الشخص. يتطلب معلومات عن شجرة عائلتك والبيانات السريرية وعينات الحمض النووي. هناك حاجة إلى عدد قليل نسبيًا من العائلات، مثل تلك التي لديها أكثر من اثنين من الأقارب الأحياء والمتضررين الراغبين في المشاركة، لتسريع الاكتشافات الجينية الجديدة.
يعد “الارتباط” بين المتغير الوراثي المسبب للأمراض وتطور المرض أمرًا مهمًا للغاية بحيث يمكن أن يساعد في التشخيص. كما أصبح أيضًا أساسًا للعديد من النماذج المعملية المستخدمة لدراسة عواقب الخلل الجيني وكيفية إصلاحه. حددت دراسات الارتباط، مثل تلك التي نشرتها أنا وفريقي، الطفرات المسببة للأمراض في أكثر من 20 جينًا. والجدير بالذكر أن العديد من المرضى في العائلات المصابة بالشلل الرعاش لديهم أعراض لا يمكن تمييزها عن أعراض مرض باركنسون النموذجي المتأخر. ومع ذلك، فإن ما يسبب مرض باركنسون الوراثي، والذي يؤثر عادةً على الأشخاص المصابين بمرض مبكر، قد لا يكون سببًا لمرض باركنسون في عموم السكان.
على العكس من ذلك، تقوم دراسات الارتباط على مستوى الجينوم، أو GWAS، بمقارنة البيانات الجينية من المرضى الذين يعانون من مرض باركنسون مع أشخاص غير مرتبطين بهم من نفس العمر والجنس والعرق الذين لا يعانون من المرض. عادةً، يتضمن ذلك تقييم مدى تكرار ظهور أكثر من 2 مليون متغير جيني شائع في كلا المجموعتين. ولأن هذه الدراسات تتطلب تحليل العديد من المتغيرات الجينية، يحتاج الباحثون إلى جمع البيانات السريرية وعينات الحمض النووي من أكثر من 100 ألف شخص.
على الرغم من أنها مكلفة وتستغرق وقتًا طويلاً، إلا أن نتائج دراسات الارتباط على مستوى الجينوم قابلة للتطبيق على نطاق واسع. وقد أدى الجمع بين بيانات هذه الدراسات إلى تحديد العديد من المواقع في الجينوم التي تساهم في خطر الإصابة بمرض باركنسون. يوجد حاليًا أكثر من 92 موقعًا في الجينوم تحتوي على حوالي 350 جينًا يحتمل أن تكون متورطة في المرض. ومع ذلك، لا يمكن اعتبار مواقع GWAS إلا بشكل إجمالي؛ النتائج الفردية ليست مفيدة في التشخيص ولا في نمذجة المرض، حيث أن مساهمة هذه الجينات الفردية في خطر المرض ضئيلة للغاية.
تشير الاكتشافات “المرتبطة” و”المرتبطة” معًا إلى وجود عدد من المسارات الجزيئية المشاركة في مرض باركنسون. كل جين تم تحديده والبروتينات التي يشفرها عادة يمكن أن يكون لها أكثر من تأثير واحد. قد تختلف أيضًا وظائف كل جين وبروتين حسب نوع الخلية. والسؤال هو ما هي المتغيرات الجينية والوظائف والمسارات الأكثر صلة بمرض باركنسون؟ كيف يربط الباحثون هذه البيانات بشكل مفيد؟
جينات مرض باركنسون
باستخدام تحليل الروابط، حددت أنا وفريقي طفرة جينية جديدة لمرض باركنسون تسمى RAB32 Ser71Arg. وارتبطت هذه الطفرة بمرض باركنسون في ثلاث عائلات، ووجدت في 13 شخصًا آخر في عدة دول، بما في ذلك كندا وفرنسا وألمانيا وإيطاليا وبولندا وتركيا وتونس والولايات المتحدة والمملكة المتحدة.
على الرغم من أن الأفراد والعائلات المتضررة ينحدرون من أجزاء كثيرة من العالم، إلا أنهم يتشاركون في جزء مماثل من الكروموسوم 6 الذي يحتوي على RAB32 Ser71Arg. وهذا يشير إلى أن هؤلاء المرضى جميعهم مرتبطون بنفس الشخص؛ أسلافهم، هم أبناء عمومة بعيدة. ويشير أيضًا إلى أن هناك العديد من أبناء العمومة الذين يجب التعرف عليهم.
ومن خلال مزيد من التحليل، وجدنا أن RAB32 Ser71Arg يتفاعل مع العديد من البروتينات المرتبطة سابقًا بمرض باركنسون المبكر والمتأخر بالإضافة إلى مرض باركنسون غير العائلي. يتسبب متغير RAB32 Ser71Arg أيضًا في حدوث خلل وظيفي مماثل داخل الخلايا.
معًا، تعمل البروتينات المشفرة بواسطة هذه الجينات المرتبطة على تحسين مستويات الناقل العصبي الدوبامين. يُفقد الدوبامين في مرض باركنسون حيث تموت الخلايا التي تنتجه تدريجيًا. تعمل هذه الجينات المرتبطة والبروتينات التي تشفرها معًا على تنظيم عمليات الالتهام الذاتي المتخصصة. بالإضافة إلى ذلك، تعمل هذه البروتينات المشفرة على تمكين المناعة داخل الخلايا.
تدعم هذه الجينات المرتبطة فكرة أن أسباب مرض باركنسون الوراثي هذه تطورت لتحسين البقاء على قيد الحياة في الحياة المبكرة لأنها تعزز الاستجابة المناعية لمسببات الأمراض. يقترح RAB32 Ser71Arg كيف ولماذا نشأت العديد من الطفرات، على الرغم من خلق خلفية وراثية حساسة لمرض باركنسون في وقت لاحق من الحياة.
RAB32 Ser71Arg هو أول باحثين في مجال الجينات المرتبطة حددوا أنه يربط النقاط مباشرة بين الاكتشافات المرتبطة السابقة. تجمع البروتينات المشفرة بين ثلاث وظائف مهمة للخلية: الالتهام الذاتي، والمناعة، ووظيفة الميتوكوندريا. في حين أن الالتهام الذاتي يطلق الطاقة المخزنة في سلة المهملات في الخلية، فإن هذا يحتاج إلى التنسيق مع مكون متخصص آخر داخل الخلية، الميتوكوندريا، التي تعد المورد الرئيسي للطاقة. تساعد الميتوكوندريا أيضًا في التحكم في مناعة الخلايا لأنها تطورت من البكتيريا التي يتعرف عليها الجهاز المناعي للخلية على أنها “ذاتية” بدلاً من كونها ممرضًا غازيًا يجب تدميره.
تحديد الاختلافات الجينية الدقيقة
إن العثور على المخطط الجزيئي لمرض باركنسون العائلي هو الخطوة الأولى لإصلاح الآليات الخاطئة وراء المرض. مثل دليل المالك الخاص بمحرك سيارتك، فإنه يوفر دليلاً عمليًا لما يجب التحقق منه عند تعطل المحرك.
مثلما يختلف كل نوع من المحركات اختلافًا طفيفًا، فإن ما يجعل كل شخص عرضة وراثيًا لمرض باركنسون غير العائلي يختلف أيضًا اختلافًا طفيفًا. ومع ذلك، يمكن الآن لتحليل البيانات الجينية اختبار أنواع الخلل الوظيفي في الخلية التي تعد من السمات المميزة لمرض باركنسون. سيساعد ذلك الباحثين على تحديد العوامل البيئية التي تؤثر على خطر الإصابة بمرض باركنسون، بالإضافة إلى الأدوية التي قد تساعد في الحماية من المرض.
هناك حاجة إلى المزيد من المرضى والعائلات المشاركين في الأبحاث الجينية للعثور على مكونات إضافية للمحرك المسؤول عن مرض باركنسون. يحتوي الجينوم الخاص بكل شخص على حوالي 27 مليون متغير من 6 مليارات وحدة بناء تشكل جيناته. هناك العديد من المكونات الجينية لمرض باركنسون التي لم يتم العثور عليها بعد.
وكما يوضح اكتشافنا، فإن كل جين جديد يحدده الباحثون يمكن أن يحسن بشكل كبير قدرتنا على التنبؤ بمرض باركنسون والوقاية منه.
تم إعادة نشر هذا المقال من The Conversation، وهي منظمة إخبارية مستقلة غير ربحية تقدم لك حقائق وتحليلات جديرة بالثقة لمساعدتك على فهم عالمنا المعقد. كتب بواسطة: ماثيو فرير، جامعة فلوريدا
اقرأ أكثر:
ماثيو فارير لديه براءات اختراع أمريكية مرتبطة بطفرات LRRK2 ونماذج الفئران المرتبطة بها (8409809 و8455243)، وطرق علاج الأمراض التنكسية العصبية (20110092565). وقد تلقى سابقًا دعمًا من مؤسسة Mayo Foundation وGlaxoSmithKline وNIH (NINDS P50 NS40256; NINDS R21 NS064885; 2005-2009)، وبرنامج كراسي أبحاث التميز الكندي (CIHR/IRSC 275675, 2010–17)، ومؤسسة Weston ومؤسسة مايكل. مؤسسة جي فوكس. وقد تم دعم عمله أيضًا من قبل كرسي القيادة للدكتور دون ريكس كولومبيا البريطانية في الطب الوراثي (2011-2019)، ومؤخرًا من قبل كرسي لي ولورين فيكسل (2019-2024).